A prevalência de insuficiência cardíaca (IC) tende a aumentar no mundo ocidental em cerca de 46% até 20301 e a sua taxa de mortalidade mantém‐se em redor dos 50% aos cinco anos após o diagnóstico2. Impõe‐se, portanto, a exploração das principais vias fisiopatológicas e rediscussão da terapêutica.

A IC é definida como uma síndrome clínica complexa, resultante de alterações estruturais ou funcionais que modificam a capacidade de enchimento ou de ejeção ventricular3, e na qual há evidência de desequilíbrios no estado redox e na produção de monóxido de azoto (NO) e que a terapêutica com benefício clínico tende a restabelecer4.

Em Portugal, as estatinas, inibidores da redutase da hidroximetilglutaril‐Coenzima A (HMG‐CoA) (Figura 1), correspondem a 90% do consumo de antidislipidémicos5, desconhecendo‐se, todavia, a prescrição na IC. Apesar de vários estudos observacionais sugerirem um possível benefício na mortalidade e morbilidade associadas à IC, em parte atribuído à sua ação antioxidante6–8, e de a doença coronária (DC) ser responsável por aproximadamente 2/3 dos casos de IC sistólica3 em que está bem estabelecida a importância desta terapêutica, a prescrição de estatinas na IC por si só tem sido colocada em causa pelos resultados obtidos em ensaios clínicos aleatorizados. O uso destes fármacos tem sido também limitado pela caquexia cardíaca e pelo efeito paradoxal de concentrações séricas baixas de colesterol se associarem a pior prognóstico na IC9.

Figura 1.

Estrutura química dos inibidores da redutase HMG‐CoA. Adaptado de94.

A lovastatina, a sinvastatina e a pravastatina são de origem fúngica, enquanto as estatinas mais recentes são de origem sintética. Os fármacos de origem fúngica são estruturalmente semelhantes e possuem um anel hidronaftaleno em comum. Enquanto a sinvastatina e a lovastatina são administrados como profármacos inativos, a pravastatina é administrada na sua forma ativa. As restantes estatinas de origem sintética apresentam estruturas distintas que influenciam a sua solubilidade em meio aquoso.

(0,29MB).

O principal mecanismo de ação das estatinas resulta da inibição da redutase da HMG‐CoA, a enzima limitante da síntese de colesterol. O bloqueio desta enzima interfere com a síntese do mevalonato e de intermediários isoprenoides, nomeadamente, o farnesilpirofosfato (FPF) e o geranilgeranilpirofosfato (GGPF), produtos responsáveis pela isoprenilação de uma grande variedade de proteínas entre as quais as pequenas proteínas associadas ao trifosfato de guanosina (GTP) como a Ras, Rho e Rac (Figura 2). A isoprenilação destas moléculas é fundamental para a formação de ligações covalentes, definição da localização subcelular e translocação intracelular de proteínas associadas à membrana10. É possível que a inibição da síntese dos intermediários isoprenóides seja responsável por vários dos efeitos pleiotrópicos das estatinas (Tabela 1)11, tais como as ações antioxidantes e anti‐inflamatórias.

eNOS – sintetase endotelial do monóxido de azoto; ET‐1 – endotelina ‐1; HMG‐CoA – hidroximetilglutaril Coenzima A; PAI‐1 – inibidor do ativador do plasminogénio tipo 1; PP – pirofosfato; Rac1 e RhoA – proteínas G de baixo peso molecular; t‐PA – ativador do plasminogénio tecidual.'> eNOS – sintetase endotelial do monóxido de azoto; ET‐1 – endotelina ‐1; HMG‐CoA – hidroximetilglutaril Coenzima A; PAI‐1 – inibidor do ativador do plasminogénio tipo 1; PP – pirofosfato; Rac1 e RhoA – proteínas G de baixo peso molecular; t‐PA – ativador do plasminogénio tecidual.' title='Efeito das estatinas na via do mevalonato. Adaptado de95,96. ↑ – aumento;↓ – diminuição; eNOS – sintetase endotelial do monóxido de azoto; ET‐1 – endotelina ‐1; HMG‐CoA – hidroximetilglutaril Coenzima A; PAI‐1 – inibidor do ativador do plasminogénio tipo 1; PP – pirofosfato; Rac1 e RhoA – proteínas G de baixo peso molecular; t‐PA – ativador do plasminogénio tecidual.'/>

Figura 2.

Efeito das estatinas na via do mevalonato. Adaptado de95,96.

↑ – aumento;↓ – diminuição; eNOS – sintetase endotelial do monóxido de azoto; ET‐1 – endotelina ‐1; HMG‐CoA – hidroximetilglutaril Coenzima A; PAI‐1 – inibidor do ativador do plasminogénio tipo 1; PP – pirofosfato; Rac1 e RhoA – proteínas G de baixo peso molecular; t‐PA – ativador do plasminogénio tecidual.

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Esta revisão tem como principal objetivo analisar o papel do stresse oxidativo na IC e os mecanismos moleculares inerentes às propriedades antioxidantes das estatinas. Pretende ainda reunir a evidência científica relativa à sua utilização como terapêutica específica da IC.

Nos últimos anos, vários estudos experimentais e clínicos evidenciaram a importância do stresse oxidativo na patogénese da IC. O stresse oxidativo é definido como um desequilíbrio entre a formação de espécies reativas de oxigénio (ROS) e a sua eliminação por defesas antioxidantes, com prevalência de um estado pró‐oxidante que pode danificar macromoléculas orgânicas e desregular a sinalização redox celular12. A família das ROS inclui os radicais livres, como o superóxido (O2•−) e o radical hidroxilo (HO•), e as espécies oxidantes não radicais, como o peróxido de hidrogénio (H2O2) e o ácido hipocloroso (HClO)13.

Os cardiomiócitos, as células endoteliais e os neutrófilos produzem ROS no coração14. As principais fontes enzimáticas de ROS nestas células incluem as oxídases mitocondriais, as NADPH oxídases (Nox), a xantina oxídase (XO), a sintetase endotelial do NO (eNOS), as monoaminoxídases (MAO) e a mieloperoxídase (MPO)14–16.

As mitocôndrias são fontes primárias de ROS. Cerca de 90% do oxigénio (O2) é utilizado pelas oxídases mitocondriais para a produção de trifosfato de adenosina num processo acoplado à redução de O2 a água. Cerca de 1‐4% do oxigénio usado nestas reações é convertido em O2•− e H2O2, que podem ser prejudiciais para a função mitocondrial se não forem adequadamente neutralizados13. Os cardiomiócitos possuem a maior densidade de mitocôndrias do organismo, de modo a assegurar as necessidades energéticas. As mitocôndrias cardíacas provenientes de animais com IC produzem mais O2•− do que as mitocôndrias normais14.

As Nox são complexos enzimáticos que catalisam a redução do O2, usando a forma reduzida do dinucleotídeo fosfatado de nicotinamida e adenina (NADPH) como dador de eletrões. Neste processo são produzidas ROS, como o O2•− e o H2O217. Estas enzimas foram inicialmente caracterizadas nos neutrófilos. A estrutura das Nox nestas células inclui um complexo membranar formado pela subunidade catalítica gp91phox e por uma subunidade p22phox, as proteínas citoplasmáticas p47phox, p67phox e p40phox, e a Rac, uma proteína G de baixo peso molecular17,18. Foram já identificados vários homólogos da subunidade gp91phox, agora designada por Nox2. As Nox possuem assim sete isoformas, as Nox1‐5 e as oxídases duais, a Duox1 e Duox2, que diferem na expressão, composição molecular, localização subcelular e distribuição tecidual17,19. As Nox1‐3 requerem a translocação de subunidades citosólicas e a sua associação ao complexo membranar para a produção de ROS17. Já a Nox4 encontra‐se ativa constitutivamente e a Nox5 permanece num estado latente até que ocorra a estimulação pelo cálcio11,17. As Nox mais importantes no contexto da patologia cardiovascular são a Nox1, Nox2, Nox4 e Nox520. É de salientar que a atividade da Nox1 e da Nox2 pode ser estimulada pela angiotensina II, hormonas de crescimento e citocinas11,17. Quanto à distribuição, sabe‐se que as células endoteliais expressam Nox2, Nox4 e Nox5, enquanto as células musculares lisas vasculares expressam a Nox1, Nox4 e Nox5. Por sua vez, os fagócitos possuem sobretudo a Nox211. Os cardiomiócitos expressam principalmente as Nox2 e Nox419. A família das Nox tem sido implicada na patogénese da IC por sobrecarga de pressão, na IC induzida pela doxorrubicina e nas cardiomiopatias isquémica e diabética19.

A eNOS sintetiza NO e citrulina a partir do O2 e da L‐arginina. No entanto, em condições de stresse oxidativo ou de diminuição da disponibilidade do substrato (L‐arginina) ou do cofator (tetra‐hidrobiopterina, BH4), a eNOS pode ficar estruturalmente instável (desacoplada), passando a produzir O2•− em vez de NO21(Figura 3). No coração, a eNOS é expressa em células endoteliais e cardiomiócitos. O desacoplamento da eNOS parece contribuir para a disfunção endotelial na IC diastólica de etiologia hipertensiva e para a hipertrofia ventricular em resposta à sobrecarga de pressão14,22.

eNOS. A síntese de NO pela eNOS requer a ligação de um cofator, a BH4. Quando a BH4 está ligada à eNOS, considera‐se que a enzima está acoplada. A degradação da BH4 pelas ROS, sobretudo pelo ONOO‐, determina o desacoplamento da enzima e, consequentemente, a produção de O2•− em detrimento do NO. Por sua vez, o O2•− pode reagir com o NO, originando ONOO− que induz a oxidação da BH4, promovendo assim um ciclo vicioso de desacoplamento da eNOS. Akt – cínase B de proteínas; AMPK – cínase de proteínas ativada pelo monofosfato de adenosina; ADN – ácido desoxirribonucleico; ARNm – ácido ribonucleico mensageiro; BH4 – tetra‐hidrobiopterina; Cadeia PoliA – cadeia poliadenilada; Cav‐1 – caveolina‐1; eNOS – sintetase endotelial do monóxido de azoto; GTPCH‐1 – ciclohidrolase I do trifosfato de guanosina; NO – monóxido de azoto; O2 – oxigénio; O2•− – superóxido; ONOO− – peroxinitrito; P – fosfato; PI3K – cínase do 3‐fosfatidilinositol; PKA –cínase A de proteínas; ROS – espécies reativas de oxigénio; Ser1177 – serina1177da eNOS; Ser633 – serina633da eNOS.'> eNOS. A síntese de NO pela eNOS requer a ligação de um cofator, a BH4. Quando a BH4 está ligada à eNOS, considera‐se que a enzima está acoplada. A degradação da BH4 pelas ROS, sobretudo pelo ONOO‐, determina o desacoplamento da enzima e, consequentemente, a produção de O2•− em detrimento do NO. Por sua vez, o O2•− pode reagir com o NO, originando ONOO− que induz a oxidação da BH4, promovendo assim um ciclo vicioso de desacoplamento da eNOS. Akt – cínase B de proteínas; AMPK – cínase de proteínas ativada pelo monofosfato de adenosina; ADN – ácido desoxirribonucleico; ARNm – ácido ribonucleico mensageiro; BH4 – tetra‐hidrobiopterina; Cadeia PoliA – cadeia poliadenilada; Cav‐1 – caveolina‐1; eNOS – sintetase endotelial do monóxido de azoto; GTPCH‐1 – ciclohidrolase I do trifosfato de guanosina; NO – monóxido de azoto; O2 – oxigénio; O2•− – superóxido; ONOO− – peroxinitrito; P – fosfato; PI3K – cínase do 3‐fosfatidilinositol; PKA –cínase A de proteínas; ROS – espécies reativas de oxigénio; Ser1177 – serina1177da eNOS; Ser633 – serina633da eNOS.' title='Efeito do stresse oxidativo na eNOS. A síntese de NO pela eNOS requer a ligação de um cofator, a BH4. Quando a BH4 está ligada à eNOS, considera‐se que a enzima está acoplada. A degradação da BH4 pelas ROS, sobretudo pelo ONOO‐, determina o desacoplamento da enzima e, consequentemente, a produção de O2•− em detrimento do NO. Por sua vez, o O2•− pode reagir com o NO, originando ONOO− que induz a oxidação da BH4, promovendo assim um ciclo vicioso de desacoplamento da eNOS. Akt – cínase B de proteínas; AMPK – cínase de proteínas ativada pelo monofosfato de adenosina; ADN – ácido desoxirribonucleico; ARNm – ácido ribonucleico mensageiro; BH4 – tetra‐hidrobiopterina; Cadeia PoliA – cadeia poliadenilada; Cav‐1 – caveolina‐1; eNOS – sintetase endotelial do monóxido de azoto; GTPCH‐1 – ciclohidrolase I do trifosfato de guanosina; NO – monóxido de azoto; O2 – oxigénio; O2•− – superóxido; ONOO− – peroxinitrito; P – fosfato; PI3K – cínase do 3‐fosfatidilinositol; PKA –cínase A de proteínas; ROS – espécies reativas de oxigénio; Ser1177 – serina1177da eNOS; Ser633 – serina633da eNOS.'/>

Figura 3.

Efeito do stresse oxidativo na eNOS.

A síntese de NO pela eNOS requer a ligação de um cofator, a BH4. Quando a BH4 está ligada à eNOS, considera‐se que a enzima está acoplada. A degradação da BH4 pelas ROS, sobretudo pelo ONOO‐, determina o desacoplamento da enzima e, consequentemente, a produção de O2•− em detrimento do NO. Por sua vez, o O2•− pode reagir com o NO, originando ONOO− que induz a oxidação da BH4, promovendo assim um ciclo vicioso de desacoplamento da eNOS.

Akt – cínase B de proteínas; AMPK – cínase de proteínas ativada pelo monofosfato de adenosina; ADN – ácido desoxirribonucleico; ARNm – ácido ribonucleico mensageiro; BH4 – tetra‐hidrobiopterina; Cadeia PoliA – cadeia poliadenilada; Cav‐1 – caveolina‐1; eNOS – sintetase endotelial do monóxido de azoto; GTPCH‐1 – ciclohidrolase I do trifosfato de guanosina; NO – monóxido de azoto; O2 – oxigénio; O2•− – superóxido; ONOO− – peroxinitrito; P – fosfato; PI3K – cínase do 3‐fosfatidilinositol; PKA –cínase A de proteínas; ROS – espécies reativas de oxigénio; Ser1177 – serina1177da eNOS; Ser633 – serina633da eNOS.

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A XO participa no metabolismo das purinas, catalisando a conversão da hipoxantina em xantina e desta em ácido úrico. Nestas reações, a XO utiliza o O2 como dador de eletrões originando O2•− e H2O213. O aumento da expressão e atividade da XO foi já descrito na IC. Por outro lado, o tratamento com alopurinol, um inibidor da XO, aumentou a contractilidade cardíaca em animais com IC e reduziu a remodelação cardíaca adversa num modelo experimental de enfarte do miocárdio14.

As MAO catalisam a degradação oxidativa de neurotransmissores, como a noradrenalina, a adrenalina e a dopamina, num processo que origina H2O2. Quando o coração está sujeito a stresse neuro‐hormonal e/ou hemodinâmico crónico, a elevada quantidade de monoaminas circulantes ou teciduais pode contribuir para o aumento da produção de H2O2 dependente das MAO15, com contribuições relevantes de cada isoforma. A MAO‐A poderá estabelecer uma ponte com o sistema renina‐angiotensina na fisiopatologia da cardiomiopatia diabética23, com evidência de necrose de cardiomiócitos quando sobre‐expressa24, enquanto a MAO‐B será preponderante em condições de sobrecarga hemodinâmica crónica25.

A MPO é uma enzima secretada por neutrófilos ativados e monócitos em condições inflamatórias, e utiliza o H2O2 para produzir várias espécies oxidantes (e.g. HClO, cloraminas, dióxidos de azoto) que podem causar lesões no coração e vasos sanguíneos e contribuir para a disfunção endotelial13. Em doentes com IC crónica verificou‐se o aumento da concentração plasmática da MPO em relação aos indivíduos controlo e a elevação da atividade desta enzima na IC crónica grave, comparativamente com o observado na IC ligeira a moderada16,26.

O stresse oxidativo pode resultar não só do aumento da síntese de ROS, mas também da disfunção das defesas antioxidantes13. As principais enzimas antioxidantes são a superóxido dismutase (SOD), a catálase e a glutationa peroxídase (GPx)13. A conversão do O2•− em H2O2 é catalisada pelas isoformas da SOD presentes no citoplasma e organelos (Cu,Zn‐SOD ou SOD‐1), nas mitocôndrias (MnSOD ou SOD‐2) ou no meio extracelular (EC‐SOD ou SOD‐3). O H2O2 pode depois ser convertido em H2O e O2 pela catálase presente nos peroxissomas ou pelas GPx presentes no citoplasma e mitocôndrias13. Existem ainda outras enzimas antioxidantes como, por exemplo, a glutationa redútase, a glutationa‐S‐transférase, as peroxirredoxinas e o sistema das tiorredoxinas. Estas últimas regulam o estado tiol/dissulfureto das proteínas, influenciando a sua estrutura e função. Adicionalmente, a tiorredoxina‐1 pode ligar‐se diretamente a ROS e metabolizá‐las27. A heme oxigenase 1 (HO‐1) é também uma enzima com ação antioxidante. Como a formação de ROS pode ser catalisada pelo excesso de heme, a degradação deste composto pela HO‐1 atenua o stresse oxidativo28. O nosso organismo possui ainda defesas antioxidantes não enzimáticas, como a glutationa (GSH), as vitaminas C e E, os carotenoides, o ácido úrico, a bilirrubina e a albumina13. A lipoproteína de elevada densidade (HDL) é outro exemplo de molécula antioxidante. Na HDL funcional há várias proteínas e enzimas com ação antioxidante e anti‐inflamatória, destacando‐se a enzima paraoxonase‐1 (PON‐1) que parece estar envolvida no seu efeito inibitório da oxidação das lipoproteínas de baixa densidade (LDL)29.

Apesar da diminuição das enzimas antioxidantes ter sido evidenciada em modelos animais30, em doentes com IC verificam‐se resultados contraditórios, estando descritos o aumento, a diminuição ou a ausência de alterações na atividade de enzimas antioxidantes31–33. Tem sido também observada a redução da vitamina C e de carotenoides sistémicos em doentes com IC crónica34.

As ROS podem interferir em vários processos que afetam a função e estrutura cardíacas, contribuindo para a génese e progressão da IC:

• •

  ROS e contractilidade cardíaca

No coração, as ROS podem alterar a função de vários canais iónicos (canais de cálcio de tipo L, de sódio e de potássio) e inibir a atividade da bomba membranar de cálcio do retículo sarcoplasmático (Ca2+ ATPase SERCA2)35. Podem ainda induzir modificações de proteínas importantes para a contractilidade cardíaca. A fosforilação da troponina T por cínases ativadas por ROS pode contribuir para a redução da contractilidade cardíaca35.

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  ROS, hipertrofia cardíaca e fibrose

As ROS estimulam várias enzimas da família das cínases de proteínas ativadas por mitogénios (MAPK), tais como as cínases reguladas por sinais extracelulares (ERK 1/2) e a cínase reguladora da sinalização apoptótica, de tipo 1 (ASK‐1), contribuindo para o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca35. A ativação de fatores de transcrição como o fator nuclear‐κB (NF‐κB) e a proteína ativadora 1 (AP‐1) está também envolvida na hipertrofia cardíaca induzida pelas ROS35. As ROS podem ainda estimular a proliferação de fibroblastos cardíacos e ativar metaloproteases da matriz extracelular (MMP), com consequente remodelação da matriz extracelular. Estas alterações são importantes determinantes da remodelação miocárdica adversa14.

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  ROS e apoptose dos cardiomiócitos

As ROS podem contribuir para a apoptose dos cardiomiócitos por vários mecanismos, incluindo genotoxicidade direta, ativação da cínase ASK‐1 em resposta ao fator de necrose tumoral‐α (TNF‐α) e estimulação de cínases indutoras do mecanismo de morte mitocondrial, em resposta à ativação de recetores adrenérgicos β35. É de salientar que a indução de hipertrofia ou apoptose nos cardiomiócitos depende da concentração de ROS. Assim, concentrações relativamente baixas de H2O2 induzem a síntese proteica, enquanto concentrações mais elevadas são responsáveis pela indução de apoptose nos cardiomiócitos35.

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  ROS e disfunção mitocondrial

As mitocôndrias são importantes fontes de ROS no coração, mas podem também ser alvo dos seus efeitos tóxicos. As ROS podem danificar o ácido desoxirribonucleico (ADN) mitocondrial, com consequente diminuição de transcritos e da síntese proteica. Estes efeitos contribuem para o declínio da função mitocondrial, perturbação do metabolismo energético cardíaco e morte celular14.

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  ROS e cardiomiopatia isquémica

As ROS podem contribuir para a génese e progressão da DC. As ROS produzidas na parede vascular estão envolvidas na formação do LDL oxidado (oxLDL) que desempenha um papel fundamental na patogénese da aterosclerose35. A ativação de MMP pelas ROS pode também contribuir para a instabilidade e rutura da placa de ateroma nas artérias coronárias e consequente trombose35. As ROS participam ainda na lesão de reperfusão e necrose tecidual, causadas pelo enfarte do miocárdio35.

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  Interação entre ROS e espécies reativas de azoto (RNS)

A interação das ROS com o NO pode influenciar a função cardíaca. Sabe‐se que o NO medeia a S‐nitrosilação de proteínas em resíduos específicos de cisteína e que este processo afeta o fluxo de cálcio e o acoplamento excitação‐contração. Concentrações elevadas de O2•− podem inibir a S‐nitrosilação de proteínas, afetando o funcionamento cardíaco. Por outro lado, a reação do O2•− com o NO, além de contribuir para a disfunção endotelial por diminuição da disponibilidade de NO, origina também peroxinitrito, um potente oxidante que pode induzir apoptose ou necrose celular35,36.

A maioria dos estudos referentes aos efeitos das estatinas na IC são observacionais, não aleatorizados e referentes à IC com FE reduzida (FE ≤35%). Estes sugerem que as estatinas exercem um efeito benéfico na mortalidade (Tabela 2). Na IC com FE preservada verificou‐se também uma diminuição da mortalidade após tratamento com estatinas84.

Entretanto surgiram vários ensaios clínicos aleatorizados (Tabela 3), sendo o CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure) e o GISSI‐HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico – Heart Failure) aqueles com maior número de doentes85,86.

O estudo CORONA é um ensaio clínico prospetivo e aleatorizado, no qual participaram 5011 doentes com IC sintomática (NYHA II‐IV), de etiologia isquémica, com FE ventricular esquerda (FEVE) ≤0,40 (NYHA III ou IV) ou ≤0,35 (NYHA II) e idade ≥60 anos86. Apesar dos benefícios no perfil lipídico e da redução da proteína C reativa de alta sensibilidade, não se observou uma redução na mortalidade de origem cardiovascular, no enfarte agudo do miocárdio (EAM) e no acidente vascular cerebral (AVC)87.

O GISSI‐HF é um estudo prospetivo e aleatorizado no qual participaram 4574 doentes com IC (NYHA II‐IV), independentemente da etiologia ou FEVE, com idade ≥18 anos. Verificou‐se que, apesar da administração diária da rosuvastatina poder ser feita com segurança, esta não estava associada à redução dos eventos clínicos (tempo até à morte e o tempo até à admissão hospitalar por motivos cardiovasculares) durante o período de seguimento de 46 meses85.

Nesse contexto, foram propostas várias explicações para os resultados obtidos no CORONA e no GISSI‐HF. É possível que os efeitos das estatinas não sejam dependentes da classe terapêutica porque a atorvastatina, por oposição à rosuvastatina, diminuiu a mortalidade global, a admissão hospitalar, melhorou a FEVE88 e reduziu a concentração sistémica de peptídeo natriurético de tipo B (BNP), o que poderá ser explicado pelas diferentes propriedades farmacocinéticas das estatinas89. Além disso, uma meta‐análise não identificou nenhuma correlação entre a dose e os resultados obtidos, sugerindo que o tipo de estatina talvez seja mais importante que a dose88.

Possivelmente, as características da população estudada, nomeadamente a idade (no CORONA e no GISSI‐HF, a média da idade foi de 73 e 68 anos, respetivamente) e a exclusão de doentes medicados previamente com estatinas também interferiram com os resultados90.

Segundo uma teoria alternativa, as estatinas poderão ser benéficas nos estadios iniciais da IC, mas, nas fases mais avançadas, não impedirão a deterioração progressiva da função cardíaca91. Assim, poderá ser útil identificar previamente os subgrupos de doentes que obterão maior benefício com estes fármacos. Doentes medicados com rosuvastatina e valores do segmento N‐terminal da pró‐hormona do BNP (NT‐proBNP) no menor tercil (<103pmol/l ou <868pg/ml), parecem apresentar uma maior redução da mortalidade cardiovascular, EAM e AVC92. Da mesma forma, doentes medicados com rosuvastatina e concentrações de galectina‐3 ≤19ng/mL apresentaram uma taxa de eventos primários, mortalidade total ou de qualquer causa e hospitalizações por IC inferiores comparativamente ao placebo. Doentes com concentrações superiores de galectina‐3 parecem não obter semelhantes benefícios93.

Atualmente, a Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) e o Colégio Americano de Cardiologia (ACC) não recomendam a prescrição de estatinas como terapêutica adjuvante da IC na ausência de outras indicações para o seu uso2,3.

Para além dos seus efeitos na síntese de colesterol, as estatinas possuem propriedades pleiotrópicas, entre as quais são de destacar as ações antioxidantes. Estes efeitos parecem resultar do bloqueio da síntese de intermediários isoprenoides na via do mevalonato.

Atualmente é reconhecida a importância do stresse oxidativo na patogénese de muitas doenças, incluindo a IC. As ROS interferem em vários processos que afetam a estrutura e função cardíacas, contribuindo para a apoptose e disfunção mitocondrial dos cardiomiócitos, disfunção contráctil, fibrose e hipertrofia do miocárdio e ainda para a disfunção endotelial e patogénese da aterosclerose. As estatinas podem diminuir a concentração de ROS e aumentar a síntese de NO, promovendo deste modo o equilíbrio redox cardíaco. Estes efeitos são mediados principalmente pela inibição da ativação de enzimas pró‐oxidantes como as Nox e pela estimulação da expressão, atividade e estabilidade da eNOS. Adicionalmente, as estatinas podem estimular outras enzimas antioxidantes e contribuir para o controlo de processos inflamatórios. De facto, estes fármacos exercem efeitos em várias moléculas que desempenham, simultaneamente, um papel fundamental no stresse oxidativo e inflamação, salientando‐se a estimulação da síntese da 15‐epi‐LXA4, um mediador com propriedades pró‐resolutivas, anti‐inflamatórias e antioxidantes. Os efeitos antioxidantes das estatinas têm sido demonstrados em várias patologias cardiovasculares no Homem, incluindo a IC, a DC e a FA, principalmente nas fases iniciais destas doenças. Relativamente aos efeitos destes fármacos na redução de eventos cardiovasculares e mortalidade na IC, apesar de vários estudos observacionais demonstrarem uma diminuição da mortalidade após terapêutica com estatinas, dois grandes ensaios clínicos, o CORONA e o GISSI‐HF, não constataram o mesmo benefício. Atualmente, a ESC e o ACC não recomendam o tratamento com estatinas na IC, na ausência de outras indicações para a sua prescrição. Face à inexistência de resultados consensuais, sugere‐se a realização de novos ensaios clínicos para esclarecer a relevância clínica das estatinas em subgrupos de doentes com IC e a sua relação com os efeitos no estado redox.

Os autores declaram não haver conflito de interesses.