A leptina é uma hormona proteica, predominantemente produzida no tecido adiposo, cuja massa controla através de efeitos sobre a ingestão alimentar e o metabolismo energético. Envolvida em vários outros processos fisiológicos, como a reprodução, a leptina atua através de recetores próprios, ubiquitariamente distribuídos, segundo mecanismos progressivamente mais bem conhecidos1.

É este um estudo de natureza populacional, com ele nos iremos situar em consonância com investigadores que, em vários países, estudam a relação insulina/IR/componentes da SM/leptina, esta com altos níveis circulantes. Contudo, por limitações do nosso estudo e condições de trabalho, passaremos ao lado de pontos muito importantes para os quais o atual estado da arte não tem ainda resposta concludente. São eles, entre outros, os seguintes:

• Mecanismos patofisiológicos que relacionam a obesidade com o processo aterosclerótico e, portanto, com as DCV e SM;

• Detalhes de como o tecido adiposo alargado, próprio da obesidade e, em diferentes localizações, desenvolve insulinorresistência sistémica;

• Mecanismos que, a nível celular e molecular, estão subjacentes à secreção da insulina e sua sensibilidade;

• Mecanismos que conduzem à leptinrresistência;

• Identificação de fatores responsáveis pelas marcadas diferenças da leptinemia entre homens e mulheres;

É nosso objetivo, no presente trabalho, estudar a ligação da leptina à obesidade e à SM, com a hiperinsulinemia e a IR que lhe são próprias, mas também a outros componentes desta mesma síndrome, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, baixos valores de HDL-c, todos de reconhecido poder aterogénico e que é preciso conhecer, para que se previnam e/ou se tratem, sob pena de virem a influenciar gravemente doenças já hoje muito prevalentes entre nós: DCV e diabetes tipo 2.

Em prosseguimento deste objetivo, iremos analisar os resultados obtidos em torno de três linhas orientadoras: a leptina e a obesidade, a leptina e a SM, diferenças por sexo, dos níveis séricos de leptina.

A amostra populacional foi constituída por 103 indivíduos, utentes de uma consulta de cardiologia preventiva, clinicamente referidos como não diabéticos, mas com patologia cardiovascular e/ou antecedentes familiares de DCV ou diabetes tipo 2, (42 homens e 61 mulheres) com idades superiores a 30 anos. A idade média (± desvio padrão) foi de 48,3 (±9,7) anos, sem diferença significativa entre os sexos. Todos os indivíduos estavam, no momento da colheita de sangue, em jejum de, pelo menos, 12 h.

O Tabela 1 apresenta as caracteristícas gerais da população estudada de acordo com o sexo e valores da leptina, agrupados em tercis.

Em ambos os sexos, à medida que a leptina subiu do 1.° para o 3.° tercil, os valores das variáveis elevaram-se, quase sempre de forma consistente (com exceção do HDL-c que desceu) sendo essas alterações quase sempre estatisticamente significativas. De notar que esta significância foi particularmente relevante (p<0,001) em ambos os sexos para insulina e IR-HOMA, para IMC nas mulheres.

No Tabela 2 observaram-se as correlações muito fortes (p<0,001) entre a leptina e a insulina, o IR-HOMA e o IMC; menos forte para os triglicéridos no sexo feminino, ainda assim com significância estatística (p<0,01); de notar, como esperado, a correlação negativa leptina/HDL-c.

O traçado das curvas ROC considerando as variáveis/fatores de risco em estudo em ordem a predizer IR, de acordo com o sexo, referem-se na Figura 1 e Tabela 3. Nelas podem ver-se, através das AUC, hierarquizados os diversos fatores de risco/variáveis, aparecendo a leptina para um valor cut-off de 14 ng/mL nos homens e de 45,6 ng/mL nas mulheres com valores de especifidade e de sensibilidade, respetivamente, de 91-84% e de 72,5-87,5%; surgem depois os TG e IMC nos homens, enquanto, nas mulheres, vem, logo a seguir à leptina, o IMC.

Figura 1.

Curvas ROC de leptina, IMC, triglicéridos e HDL-c para a previsão de IR, de acordo com o sexo.

(0,17MB).

Já para predizer a hiperleptinémia é, em ambos os sexos, o IMC o primeiro fator na hierarquização e, para um valor cut-off de 28,7 kg/m2 nos homens e 27,5 kg/m2 nas mulheres os valores de especificidade e de sensibilidade foram respetivamente de 75-80% e de 68,9-92,9%; seguiu-se a insulina nas mulheres e IR-HOMA, nos homens Figura 2, Tabela 4.

Figura 2.

Curvas ROC de IMC, IR-HOMA, insulina, triglicéridos, glicose e HDL-c para a previsão de hiperleptinemia de acordo com o sexo.

(0,18MB).

Na avaliação da magnitude da associação leptina/diferentes fatores de risco analisados, Tabela 5, os OR permitiram concluir que, de forma constante, em ambos os sexos, os seus mais altos valores corresponderam a hiperinsulinémia (12,60 nos homens, 7,13 nas mulheres), IR-HOMA (7,64 e 9,56) e obesidade (10,11 e 6,00).

Por aplicação da técnica de regressão logística multivariada, verificou-se que as variáveis explicativas da hiperleptinemia foram, nos homens, a hiperinsulinemia e a obesidade e, nas mulheres, a insulinorresistência e a obesidade.

Os resultados atrás apresentados, que se entrecruzam, complementam e polarizam, sugerem-nos comentários segundo as linhas orientadoras, que a seguir destacamos.

Comprovámos neste trabalho que a hiperinsulinémia e a IR influenciam profundamente a hiperleptinémia (curvas ROC em Figuras 1 e 2, Tabelas 3 e 4), sendo que a leptina surge, em ambos os sexos, como primeiro elemento a prever a IR (AUC=0,89 nos homens e 0,85 nas mulheres) e, na previsão da hiperleptinémia, vêm, logo a seguir à obesidade, a IR, nos homens e a hiperinsulinémia nas mulheres com AUC, respetivamente de 0,79 e 0,78.

São também elucidativas as fortes correlações leptina/IR-HOMA e leptina/insulinémia (Tabela 2) e ainda (Tabela 5) a enorme influência que nos homens tem a hiperinsulinémia (OR=11,71) e a IR nas mulheres (OR=21,22).

Ora, são a hiperinsulinemia e a IR os elementos chave ligados ao conceito de SM, correspondendo esta designação à necessidade de reconhecer que os fatores de risco metabólicos para DCV, mormente coronárias, diabetes tipo 2 e hipertensão são grandemente interrelacionados e, em vez de se adicionarem, multiplicam-se nas respetivas ações, aumentando enormemente a morbilidade e mortalidade ligadas a estas patologias7. Esta inter-relação também a pudemos observar quando (Tabela 1) notámos que as variáveis em estudo, que mais não são do que importantes componentes da SM, se elevaram, nas respetivas concentrações séricas, de forma estatisticamente significativa à medida que a leptina subiu do primeiro para o terceiro tercil da respetiva distribuição, com a única exceção do HDL-c, que desceu.

A interrelação leptina/IR/hiperinsulinemia/outros componentes da SM é de tal modo importante e evidente que, preconiza-se, os níveis séricos da leptina devem constituir mais um componente da SM, mais um novo fator de risco cardiovascular8. É que a SM cuja prevalência aumenta continuamente (em Portugal situar-se-á nos 27,5%9, em relação com a pandemia da obesidade e aparece mesmo em crianças e jovens10,11) é, para alguns, o mais importante mecanismo na patogénese das DCV7.

Os detalhes dos mecanismos que presidem ao desenvolvimento da IR no tecido adiposo alargado, característico da obesidade, e o papel que neles cabe à leptina permanecem ainda controversos, apesar de este ser um tópico sobre o qual muito se investiga e que tem importantes reflexos científicos e implicações clínicas.

O adipócito é uma das células em que a ação da insulina mais se faz sentir, nele promovendo, primeiro, a transformação dos pré-adipócitos em adipócitos e depois, nestes, estimulando o armazenamento de energia sob a forma de triglicéridos. Ora na IR, provocada pela obesidade, estes mecanismos estão comprometidos, tal como a nível do músculo-esquelético e do fígado.

A própria localização do tecido adiposo tem importância no desenvolvimento da IR, sendo os depósitos intra-abdominais mais fortemente ligados a essa IR e, consequentemente, ao risco de diabetes tipo 2 e DCV do que os depósitos periféricos na região glútea/subcutânea. Como explicação, ainda não suficientemente fundamentada, formula-se a hipótese de que os adipócitos intra-abdominais seriam mais lipoliticamente ativos, o que faria aumentar o fluxo de ácidos gordos livres intraportais com consequente produção de insulinorresistência por atuação nos recetores da insulina, diminuindo a sua capacidade tal como reduzindo a sensibilidade das vias metabólicas subsequentes12.

Ora, o tecido adiposo não é mais considerado como mero reservatório de energia sob a forma de triglicéridos, e os adipócitos são verdadeiras glândulas endócrinas onde se formam e segregam hormonas proteicas como a leptina, adiponectina, citoquinas a incluírem o TNFα, PAI-1, importante na manutenção da homoestasia, do angiotensinogénio, cujos produtos regulam o tónus vascular, hormonas esteroides (estrogéneos, cortisol) e substratos como ácidos gordos livres.

Através destes produtos, os adipócitos não só influenciam a própria biologia, como o metabolismo global em locais tão diferentes como o cérebro, o fígado, o músculo, as células β pancreáticas, as gónadas, os órgãos linfoides e os vasos sanguíneos.

Em contrapartida, os produtos segregados abrem a possibilidade de o próprio tecido adiposo ter influência no desenvolvimento de IR – casos do TNFα, da leptina, do PPARγ (Peroxisome proliferactive activated receptor gama)13 e da CREB (cAMP Response Element Binding Protein).14

O PPAR y, fator de transcrição que se expressa abundantemente no tecido adiposo, tem papel crucial na diferenciação dos adipócitos e no desenvolvimento da obesidade provocada por dietas ricas em gorduras e na própria IR. Quanto à proteína CREB, ela está ativada nas células adiposas, em condições de obesidade, originando IR, com diminuição de adiponectina e, consequentemente, da sua ação protetora da IR e da aterosclerose como agente modelador que é da sensibilidade da insulina sistémica.

Já o TNFα, com o aumento do tecido adiposo e, provavelmente, do funcionamento hepático alterado, elevar-se-á facilitando a lipólise com consequente libertação de ácidos gordos livres conduzindo, presumivelmente, à IR. A propósito, tem vindo a ser investigado um possível papel da leptina na doença hepática gorda não alcoólica (NAFLD) e seus diferentes estadios, também ela ligada à obesidade e insulinorresistência, para se concluir, por uma não-associação, que, quando muito, se poderá verificar um certo efeito preventivo da leptina relativamente ao progressivo avanço da doença15,16.

Quanto à leptina, ela é pleotrófica na sua atuação e tem, para lá do importante papel já referido, na homoestasia energética, ação de sensibilização da insulina por via do sistema nervoso central (hipotálamo) e de atuação nos tecidos que a ela, insulina, são sensíveis e influencia profundamente os metabolismos da glicose e dos lípidos.

As deficiências nestes mecanismos com consequente diminuição da ação da leptina, leptina-resistência, estão relacionadas com a etiopatogenia da obesidade e da IR, mas o seu papel na relação com estas anomalias não é ainda claro.

A amplitude dos valores de leptina sérica variou neste trabalho e nos homens entre 1,8 e 47,1ng/mL e nas mulheres entre 6,4 e 88,4ng/mL e que na Tabela 1 se referem de forma sintetisada (< 9 e>15,2 ng/mL no sexo masculino e<24,6 e>47,1 ng/mL no sexo feminino). Os valores cut-off considerando o percentil 75 destas distribuições situaram-se em 19 e 50ng/mL, respetivamente, nos homens e nas mulheres. Encontrámos assim, como múltiplos autores, que as mulheres analisadas apresentaram valores séricos de leptina aproximadamente três vezes mais altos do que os homens, circunstância que se verifica nas idades jovens (crianças e adolescentes), nas mulheres pré e pós-menopausa e nos idosos, o que vem levantando múltiplas interrogações17–19.

A obesidade, expressa em IMC, foi o maior determinante da hiperleptinémia (Figura 2 e Tabela 4). Todavia, admite-se, ainda com controvésia, que a contribuição da obesidade na regulação das concentrações séricas da leptina depende da sua localização, sendo diferente e menor para os depósitos de tecido adiposo subcutâneos, mais característicos da mulher e em que a expressão do mRNA da leptina é mais alta do que nos intra-abdominais, a predominarem nos homens. Querem alguns autores relacionar esta distribuição da gordura com alterações verificadas no perfil lipídico e na homoestasia insulina-glicose mais favorável nas mulheres, circunstância que também verificámos (Tabela 1), pois, para IMC bastante idêntico em ambos sexos, as mulheres mostraram, relativamente aos homens, mais baixas concentrações lipídicas, de glicose e insulina, o que as fará resistir melhor do que os homens à obesidade19.

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  Os níveis séricos da leptina associam-se à obesidade em relação direta positiva, como pudemos comprovar através do IMC;

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  Relativamente às ligações com a SM, a leptina associou-se fortemente à hiperinsulinémia e à IR-HOMA, com pequenas variações entre os sexos, sendo fracas as ligações com os outros componentes da SM;

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  No que diz respeito aos níveis séricos da leptina, limitámo-nos a verificar que, também neste estudo populacional, as mulheres têm leptina muito mais alta do que os homens, não constituindo nosso objetivo o estudo dos fatores que por tal são responsáveis e sobre os quais existe muita controvérsia, mormente sobre o papel das hormonas sexuais.

O aumento de leptina sérica, sobretudo nos indivíduos obesos, deve, pois, constituir um sinal de alerta para desiquilibrios energéticos de IR, de hiperinsulinemia com seu conjunto de anomalias nos metabolismos da glicose e dos lípidos que profundamente influenciam a eclosão e o desenvolvimento das doenças crónicas referidas, DCV e diabetes tipo 2.

Este trabalho tem as limitações próprias da pequena dimensão da amostra e do facto de esta ter sido colhida em utentes de uma consulta de cardiologia preventiva.

Os autores declaram não haver conflito de interesses.