Comentário editorial
Atividade plaquetar residual em doentes tratados com clopidogrel. Implicações para a orientação de doentes após síndroma coronária aguda
Residual platelet activity in patients managed with clopidogrel: Clinical implications for the management of patients with acute coronary syndrome
João Morais
Serviço de Cardiologia, Centro Hospitalar Leiria Pombal, Leiria, Portugal
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O clopidogrel é uma tienopiridina, cujo efeito antiplaquetar se processa através da inibição irreversível dos recetores P2Y12, tornando-os insensíveis à estimulação pela via do ADP. Tratando-se de uma pró-droga, sujeita a dois processos de metabolismo hepático antes de atingir a sua forma ativa, os doentes medicados com este fármaco apresentam marcada variabilidade de resposta, fazendo variar os níveis de inibição plaquetar. Uma percentagem elevada de doentes não consegue atingir níveis adequados, o que se traduz por uma ineficácia terapêutica, a que se tem atribuído designações várias. Resistência, variabilidade, falta de resposta, são expressões que pretendem consubstanciar a ideia de que nem todos os doentes recebem o mesmo benefício terapêutico.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este conceito pretende ajudar a explicar a razão pela qual o fenómeno trombótico pode surgir, mesmo em doentes medicados com antiplaquetares, denunciando, assim, uma falha da própria terapêutica.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este fenómeno é influenciado por fatores múltiplos, muitos deles inerentes ao próprio doente, a que se pode também juntar uma base genética, na medida em que se conhecem polimorfismos vários que podem condicionar a perda de função do fármaco.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Curiosamente, a comunidade científica tem estado muito mais interessada no fenómeno da perda de função e consequente hiperatividade residual, do que no excesso de função e, desse modo, em explicar alguns dos problemas hemorrágicos com que nos debatemos.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A discussão deste problema tem estado centrada em três grandes tópicos: qual a melhor metodologia laboratorial para o identificar; qual o impacte clínico que tem; qual o impacte que pode ter na terapêutica individual.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metodologia laboratorial</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Múltiplos estudos foram realizados e publicados nos últimos anos procurando uma resposta clara para este problema. Qual o melhor teste que, pela sua facilidade de execução e pela capacidade discriminativa que proporciona, pode ter implicações clínicas práticas para a clínica do dia a dia?</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vários têm sido os testes desenvolvidos, procurando encontrar metodologias simples, de cabeceira, mas com valor discriminativo, capazes de identificar os doentes de mais alto risco, particularmente após implantação de <span class="elsevierStyleItalic">stent</span> coronário. É hoje consensual considerar a agregometria ótica como o teste padrão e o teste de cabeceira conhecido pelo nome <span class="elsevierStyleItalic">VerifyNow</span> como o de maior utilização prática. Alguns estudos procuraram comparar o valor dos vários testes, sendo clara e notória a variabilidade entre eles. Breet et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> publicaram, em 2010, um interessante estudo comparando quatro testes, num grupo de 1069 doentes, evidenciando a baixa acuidade de todos eles em prever risco nos 12 meses após intervenção e a total incapacidade de qualquer um deles em prever risco de hemorragia.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na prática, verifica-se que o <span class="elsevierStyleItalic">VerifyNow</span> foi o teste usado nos dois estudos clínicos mais importantes neste domínio, GRAVITAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> e ADAPT-DES (<span class="elsevierStyleItalic">clinicaltrials.gov</span> NCT00638794), o que de alguma forma contribui para a sua popularidade, a que se associa uma razoável facilidade de execução.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente número da Revista, Rogério Teixeira et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> procuraram, numa pequena série de 70 doentes após síndroma coronária aguda, o valor prognóstico, num seguimento médio de cerca de quatro meses, da atividade plaquetar residual em doentes tratados com clopidogrel. Para o efeito, utilizaram um teste laboratorial menos usado na prática diária, a agregometria de impedância, sistema <span class="elsevierStyleItalic">Multiplate</span>, o qual, e segundo os autores, é de uso mais simples, realizado em sangue total, dispensando centrifugação.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este sistema tem sido testado e comparado com o agregometria ótica, com bons resultados, como demonstram alguns estudos publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Impacte clínico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A investigação sobre o impacte clínico que estes testes podem ter é, sem dúvida, o aspeto mais importante, por forma a enquadrá-los no dia a dia da prática clínica. Infelizmente, estamos longe de o conseguir. O resultado dos estudos clínicos está longe de evidenciar o peso que se imaginava que poderiam vir a ter. Um dos problemas é a natural dificuldade em promover estudos clínicos clarificadores, já que nos debatemos com alguns problemas importantes. O primeiro problema é, quando se estudam populações em fase de doença estável, o baixo número de eventos que estes doentes sofrem, pelo que são necessários estudos com grande número de doentes e, como tal, difíceis de implementar.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O segundo problema é o total desconhecimento sobre o impacte dos testes no domínio da doença aguda. Compreende-se que assim seja, já que a doença aguda tem uma carga trombótica muito elevada, obrigando a combinações terapêuticas múltiplas, tornando muito mais difícil estudar estas populações.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Implicações terapêuticas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de ser o tema mais atrativo, infelizmente também ele não tem tido respostas claras. O já citado estudo GRAVITAS <span class="elsevierStyleItalic">(Gauging Responsiveness with a VerifyNow P2Y12 assay: Impact on Thrombosis and Safety trial)</span> reforça, uma vez mais, as implicações prognósticas nos doentes que não atingem níveis adequados de inibição plaquetar, mas fica por demonstrar que esta informação seja suficiente para individualizar a terapêutica tendo em conta os resultados laboratoriais.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em alternativa aos estudos funcionais, o estudo CURRENT-OASIS 7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> testou uma estratégia mais simples, duplicando as doses de clopidogrel durante um curto período de sete dias, independente dos níveis de reatividade plaquetar residual. O esforço de recrutamento de 25 000 doentes não foi compensado pelos resultados, absolutamente neutros na população global, no objetivo primário composto, aos 30 dias, de morte cardiovascular, enfarte não fatal e acidente vascular cerebral.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As implicações terapêuticas são também condicionadas pela introdução dos novos antiplaquetares, comprovadamente mais eficazes, designadamente, o prasugrel e o ticagrelor. Ambos os fármacos foram testados contra clopidogrel em dois grandes programas de investigação. No estudo TRITON TIMI 38<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> foi testado o prasugrel em doentes com síndroma coronária aguda, com anatomia coronária conhecida e que avançaram para intervenção coronária percutânea. No estudo PLATO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, foi testado o novo fármaco ticagrelor, também numa população de doentes com síndroma coronária aguda, mas, e ao contrário do estudo com prasugrel, os doentes foram incluídos no estudo independentemente da estratégia definida, referenciados ou não para intervenção percutânea.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em paralelo, os estudos de laboratório mostraram a superioridade de ambas as moléculas, deixando claro que o fenómeno de variabilidade individual estava resolvido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. A consequência prática destes estudos deixa ao clopidogrel um papel residual, sempre que seja possível utilizar as novas alternativas. As <span class="elsevierStyleItalic">guidelines</span> europeias incorporaram estes novos fármacos, dando-lhes uma clara preferência<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É neste cenário que devemos analisar todo este esforço de investigação, procurando individualizar a terapêutica, com base em resultados laboratoriais.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">O lugar dos estudos genéticos</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A identificação de polimorfismos genéticos, responsáveis pela perda de função antiplaquetar do clopidogrel, abriu um novo horizonte nesta procura de uma terapêutica à medida.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma recente meta-análise<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> de nove estudos clínicos analisou o lugar do genótipo CYP2C19 na previsão de risco trombótico. A presença de um alelo é suficiente para identificar um risco acrescido de trombose de <span class="elsevierStyleItalic">stent</span>, risco este que é muito marcado se os dois alelos estiverem presentes (HR 3,97, 95% CI 1,75-9,02, P<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001).</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O passo seguinte passa pela procura de testes genéticos realizados à cabeceira, com resposta rápida, permitindo desse modo corrigir a terapêutica em tempo útil. Foi esse o propósito do estudo RAPID-GENE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, no qual se mostrou a facilidade de execução destes testes à cabeceira e como os doentes portadores de genes com perda de função beneficiam de terapêutica alternativa ao clopidogrel.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No trabalho de Rogério Teixeira et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> a genotipagem também esteve presente e, como seria de esperar, a presença de dois alelos CYP2C19 foi um preditor independente de novos eventos a médio prazo, não sendo, contudo, preditor de má resposta antiplaquetar ao clopidogrel. Contudo, a interpretação destes resultados deve ter em conta alguns aspetos mais frágeis deste estudo, designadamente, o reduzido número de doentes incluídos, o seu aparente baixo risco tendo em conta as características clínicas e a definição de eventos, na qual se inclui a angina instável e não se incluem outros eventos trombóticos, como seja a trombose de <span class="elsevierStyleItalic">stent</span> ou o acidente vascular cerebral.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusão</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O problema da variabilidade de resposta ao clopidogrel continua a justificar estudos clínicos, mas todos eles apontam no mesmo sentido. A presença de reatividade plaquetar sob terapêutica é um claro marcador de risco, estando por demonstrar que a modificação desta falta de resposta tenha implicações favoráveis no prognóstico. Por esta razão, continuamos sem ter motivos suficientes para que estes testes façam parte da prática clínica, fora do caso clínico particular, ou fora do contexto da investigação.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A única certeza que hoje temos e que as <span class="elsevierStyleItalic">guidelines</span> europeias incorporaram, passa pela utilização dos novos antiplaquetares, prasugrel e ticagrelor, pelo menos nos doentes de mais alto risco. Esta é, à luz dos conhecimentos de hoje, a única forma eficaz de resolver o problema da falta de resposta ao clopidogrel, evitando a realização de testes de função plaquetar ou de genotipagem, de eficácia clínica duvidosa. As diferenças e semelhanças entre os três antiplaquetares estão bem clarificadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> e a evidência é muito forte ao mostrar que as novas drogas, respeitadas as recomendações, são superiores ao clopidogrel, proporcionando uma resposta mais previsível e homogénea e sem condicionantes de natureza genética<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflito de interesses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">João Morais foi membro do Steering Committee do Estudo PLATO, é atualmente Coordenador Nacional do Estudo ACCOAST e foi Investigador Principal para o Estudo TRILOGY. Recebe honorários para atividades de consultadoria e para participação em reuniões científicas na área da terapêutica antitrombótica (Astra Zeneca, Bayer Health Care, BMS/Pfizer, Lilly/Daiichi Sankyo, MSD).</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Metodologia laboratorial" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Impacte clínico" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Implicações terapêuticas" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "O lugar dos estudos genéticos" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conclusão" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflito de interesses" ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografia" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografia" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:17 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "N.J. 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| Ano/Mês | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Outubro | 30 | 17 | 47 |
| 2024 Setembro | 51 | 21 | 72 |
| 2024 Agosto | 42 | 30 | 72 |
| 2024 Julho | 54 | 29 | 83 |
| 2024 Junho | 50 | 24 | 74 |
| 2024 Maio | 41 | 17 | 58 |
| 2024 Abril | 28 | 23 | 51 |
| 2024 Maro | 31 | 24 | 55 |
| 2024 Fevereiro | 35 | 21 | 56 |
| 2024 Janeiro | 23 | 25 | 48 |
| 2023 Dezembro | 40 | 14 | 54 |
| 2023 Novembro | 31 | 32 | 63 |
| 2023 Outubro | 32 | 11 | 43 |
| 2023 Setembro | 47 | 21 | 68 |
| 2023 Agosto | 27 | 22 | 49 |
| 2023 Julho | 15 | 7 | 22 |
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| 2022 Dezembro | 50 | 32 | 82 |
| 2022 Novembro | 51 | 21 | 72 |
| 2022 Outubro | 34 | 23 | 57 |
| 2022 Setembro | 23 | 40 | 63 |
| 2022 Agosto | 29 | 27 | 56 |
| 2022 Julho | 21 | 37 | 58 |
| 2022 Junho | 20 | 22 | 42 |
| 2022 Maio | 21 | 38 | 59 |
| 2022 Abril | 17 | 22 | 39 |
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| 2022 Janeiro | 23 | 20 | 43 |
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| 2021 Novembro | 26 | 35 | 61 |
| 2021 Outubro | 33 | 32 | 65 |
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| 2021 Junho | 17 | 16 | 33 |
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| 2020 Dezembro | 34 | 18 | 52 |
| 2020 Novembro | 21 | 16 | 37 |
| 2020 Outubro | 28 | 15 | 43 |
| 2020 Setembro | 49 | 10 | 59 |
| 2020 Agosto | 16 | 12 | 28 |
| 2020 Julho | 25 | 10 | 35 |
| 2020 Junho | 44 | 11 | 55 |
| 2020 Maio | 20 | 6 | 26 |
| 2020 Abril | 27 | 13 | 40 |
| 2020 Maro | 30 | 16 | 46 |
| 2020 Fevereiro | 40 | 24 | 64 |
| 2020 Janeiro | 25 | 8 | 33 |
| 2019 Dezembro | 28 | 7 | 35 |
| 2019 Novembro | 9 | 4 | 13 |
| 2019 Outubro | 35 | 3 | 38 |
| 2019 Setembro | 17 | 9 | 26 |
| 2019 Agosto | 11 | 6 | 17 |
| 2019 Julho | 26 | 7 | 33 |
| 2019 Junho | 22 | 12 | 34 |
| 2019 Maio | 25 | 8 | 33 |
| 2019 Abril | 13 | 14 | 27 |
| 2019 Maro | 26 | 9 | 35 |
| 2019 Fevereiro | 46 | 9 | 55 |
| 2019 Janeiro | 23 | 4 | 27 |
| 2018 Dezembro | 70 | 11 | 81 |
| 2018 Novembro | 52 | 11 | 63 |
| 2018 Outubro | 104 | 11 | 115 |
| 2018 Setembro | 36 | 9 | 45 |
| 2018 Agosto | 24 | 6 | 30 |
| 2018 Julho | 18 | 13 | 31 |
| 2018 Junho | 30 | 10 | 40 |
| 2018 Maio | 35 | 9 | 44 |
| 2018 Abril | 25 | 17 | 42 |
| 2018 Maro | 41 | 15 | 56 |
| 2018 Fevereiro | 24 | 4 | 28 |
| 2018 Janeiro | 27 | 4 | 31 |
| 2017 Dezembro | 38 | 10 | 48 |
| 2017 Novembro | 36 | 7 | 43 |
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| 2017 Janeiro | 22 | 6 | 28 |
| 2016 Dezembro | 28 | 13 | 41 |
| 2016 Novembro | 9 | 6 | 15 |
| 2016 Outubro | 11 | 11 | 22 |
| 2016 Setembro | 12 | 7 | 19 |
| 2016 Agosto | 13 | 6 | 19 |
| 2016 Julho | 7 | 6 | 13 |
| 2016 Junho | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Maio | 12 | 4 | 16 |
| 2016 Abril | 21 | 2 | 23 |
| 2016 Maro | 41 | 7 | 48 |
| 2016 Fevereiro | 64 | 11 | 75 |
| 2016 Janeiro | 39 | 8 | 47 |
| 2015 Dezembro | 48 | 12 | 60 |
| 2015 Novembro | 35 | 10 | 45 |
| 2015 Outubro | 45 | 8 | 53 |
| 2015 Setembro | 46 | 7 | 53 |
| 2015 Agosto | 48 | 10 | 58 |
| 2015 Julho | 37 | 7 | 44 |
| 2015 Junho | 39 | 1 | 40 |
| 2015 Maio | 47 | 5 | 52 |
| 2015 Abril | 40 | 8 | 48 |
| 2015 Maro | 33 | 2 | 35 |
| 2015 Fevereiro | 25 | 5 | 30 |
| 2015 Janeiro | 39 | 6 | 45 |
| 2014 Dezembro | 25 | 9 | 34 |
| 2014 Novembro | 34 | 9 | 43 |
| 2014 Outubro | 33 | 11 | 44 |
| 2014 Setembro | 37 | 10 | 47 |
| 2014 Agosto | 31 | 15 | 46 |
| 2014 Julho | 44 | 16 | 60 |
| 2014 Junho | 31 | 8 | 39 |
| 2014 Maio | 37 | 16 | 53 |
| 2014 Abril | 34 | 4 | 38 |
| 2014 Maro | 43 | 16 | 59 |
| 2014 Fevereiro | 52 | 13 | 65 |
| 2014 Janeiro | 53 | 11 | 64 |
| 2013 Dezembro | 56 | 11 | 67 |
| 2013 Novembro | 49 | 17 | 66 |
| 2013 Outubro | 53 | 14 | 67 |
| 2013 Setembro | 54 | 19 | 73 |
| 2013 Agosto | 54 | 11 | 65 |
| 2013 Julho | 83 | 17 | 100 |
| 2013 Junho | 54 | 15 | 69 |
| 2013 Maio | 76 | 21 | 97 |
| 2013 Abril | 77 | 32 | 109 |
| 2013 Maro | 80 | 14 | 94 |
| 2013 Fevereiro | 68 | 25 | 93 |
| 2013 Janeiro | 62 | 22 | 84 |
| 2012 Dezembro | 60 | 19 | 79 |
| 2012 Novembro | 64 | 38 | 102 |
| 2012 Outubro | 73 | 28 | 101 |
| 2012 Setembro | 66 | 27 | 93 |
| 2012 Janeiro | 8 | 0 | 8 |
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