Terapêutica com hidroclorotiazida e risco de cancro cutâneo não melanoma: revisão da literatura

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O CCNM é a neoplasia mais prevalente na população caucasiana e a sua incidência na Europa e na América do Norte está a crescer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">1–3</a>. Portugal não é exceção, observando‐se um crescimento do número de CCNM diagnosticados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">4,5</a>.O CBC e o CEC são neoplasias malignas da pele localmente invasivas, que com frequência atingem áreas nobres da face, como as pálpebras, exigindo terapêuticas complexas e altamente diferenciadas. Apesar do seu baixo potencial metastático, o CCNM está associado a morbilidade significativa, nomeadamente pela elevada taxa de recorrência de cancro cutâneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">6</a>.A crescente incidência do CCNM impõe desafios importantes aos sistemas de saúde, com necessidade de adaptar os orçamentos ao significativo aumento da demanda pelos recursos destinados ao diagnóstico, terapêutica e seguimento destas neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">7</a>.O CBC e o CEC são entidades clínicas distintas, mas que compartilham um conjunto de fatores de risco, nos quais se salienta a exposição à radiação ultravioleta (UV), tendencialmente crónica e cumulativa no CEC e intensa e periódica no BCC, um fototipo baixo (Fitzpatrick I‐II), atividades laborais e/ou de lazer ao ar livre, exposição à luz UV artificial, com finalidade cosmética ou terapêutica, e terapêutica com fármacos imunossupressores, conforme demonstrado pela elevada incidência destes tumores em doentes com transplante de órgão sólido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">8,9</a>.Na última década, os esforços para identificar fatores de risco adicionais colocaram em evidência um conjunto de fármacos com propriedades fotossensibilizadoras, entre os quais anti‐hipertensores. Contudo, os estudos realizados geraram um conjunto de resultados heterogéneos e, por vezes contraditórios, limitando a generalização das conclusões obtidas.Recentemente, um conjunto de trabalhos sugeriu uma forte associação entre a terapêutica com hidroclorotiazida (HCTZ) e o risco de CCNM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">10,11</a>. A evidência disponível levou a Infarmed (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde) a realizar um alerta para o risco de CCNM com a exposição dos doentes a doses cumulativas deste fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">12</a>.Neste artigo, os autores procuraram reunir e analisar a evidência científica disponível que relaciona a terapêutica com HCTZ e o risco de CCNM.Terapêutica com hidroclorotiazida e o risco de cancro cutâneo não melanomaEm Portugal, estima‐se que a prevalência da hipertensão arterial (HTA) na população adulta seja de 42,2%. Se considerada apenas a população idosa (com idade igual ou superior a 65 anos), os valores de prevalência são significativamente superiores, estimados em 74,9%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">13</a>.As guidelines de 2018da Sociedade Europeia de Cardiologia para o tratamento da HTA indicam os diuréticos tiazídicos como uma das cinco classes farmacológicas adequadas para o início da terapêutica, salientando a sua eficácia na redução da tensão arterial e, consequentemente, dos eventos cardiovasculares e da mortalidade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">14</a>.Recentemente, Pinto et al. identificaram os diuréticos tiazídicos, maioritariamente representados pela HCTZ, como a segunda classe de fármacos anti‐hipertensores mais escolhida para a terapêutica inicial da HTA nos cuidados de saúde primários, apenas superada pelos inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">15</a>. De forma semelhante, o estudo VALSIM havia já demonstrado que a terapêutica diurética era a classe farmacológica mais utilizada neste nível de cuidados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">16</a>.O diagnóstico de HTA e o início da terapêutica faz‐se maioritariamente em indivíduos adultos de meia‐idade e assume com frequência um carácter prolongado, por vezes crónico. O aumento da esperança média de vida observado nas últimas décadas põe em evidência o elevado número de doentes expostos, que tomam HCTZ durante um extenso número de anos.A HCTZ tem propriedades fotossensibilizadoras demonstradas e poderá ter um papel sinérgico com a radiação UV no processo de carcinogénese cutânea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">17</a>. A fotossensibilidade pode ser definida como uma resposta anormal ou exagerada da pele à exposição à radiação UV ou à luz visível<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">18</a>. A HCTZ parece comportar‐se como um cromóforo que, após absorver radiação UVA, transfere energia para nucleótidos pirimidínicos adjacentes, induzindo a formação de dímeros potencialmente mutagénicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">17</a>.Na última década foi desenvolvido um conjunto de trabalhos que avaliaram a associação entre a terapêutica com HCTZ e o risco de CCNM. Na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a> são apresentados alguns dos seus elementos metodológicos e os seus principais resultados.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>A crescente evidência reunida levou a Infarmed, em articulação com a Agência Europeia do Medicamento (EMA), a efetuar uma comunicação dirigida aos profissionais de saúde, datada de 10 de outubro, de 2018, na qual recomenda aos médicos que informem os doentes tratados com HCTZ:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.Do risco potencial de cancro da pele;</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2.Da necessidade de uma vigilância regular da sua pele;</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3.Da necessidade de evitarem a exposição à luz solar e à radiação ultravioleta e, em caso de exposição, usarem proteção adequada para minimizar o risco;</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">4.Em doentes com antecedentes de cancro da pele, refere a comunicação, poderá ser necessário o médico reconsiderar cuidadosamente a utilização de HCTZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">12</a>.</li></ul>Nesta comunicação são salientados dois estudos farmacoepidemiológicos realizados na Dinamarca e publicados no último ano, que evidenciam uma associação dose‐dependente, cumulativa, entre a HCTZ e o CCNM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">10,11</a>. Estes estudos basearam‐se em bases de dados nacionais (incluindo o Danish Cancer Registry e o National Prescription Registry) e destacam‐se pelo rigor metodológico e pela dimensão da amostra.O trabalho de Pedersen et al. incluiu uma população constituída por 80.162 indivíduos com o primeiro diagnóstico de CCNM (71.533 de CBC e 8.629 de CEC), emparelhada com um conjunto de casos‐controlo. Os indivíduos que cumpriam terapêutica com doses elevadas de HCTZ, isto é, cumulativamente superiores a 50.000mg, tinham uma taxa de probabilidade (OR – odds ratio) ajustada de 1,29 [intervalo de confiança (IC): 95%; 1,23‐1,35] para CBC e 3,98 (IC 95%; 3,68‐4,31) para CEC. Na presença de doses cumulativas muito elevadas de HCTZ (superiores a 200.000mg), verificou‐se uma taxa de probabilidade ajustada ainda maior, estimada em 1,54 (IC 95%; 1,38‐1,71) para o CBC e 7,38 para o CEC (IC 95%; 6,32‐8,60)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">10</a>.Num estudo publicado em 2017, Pottegård et al. avaliaram a relação entre a terapêutica com HCTZ e o risco de CEC do lábio. Para tal, emparelharam 633 indivíduos com o diagnóstico histológico desta neoplasia com uma amostra formada por 63.607 casos controlo. Foi observada uma associação significativa para utilizadores de doses elevados do fármaco, superiores a 25.000mg, com taxa de probabilidade de 3,9 (IC 95%; 3,0‐4,9). Verificou‐se ainda um claro incremento de risco com o aumento da dose cumulativa, estimado em 1,7 (IC 95%; 1,5‐1,9) por cada 25.000mg adicionalmente tomados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">11</a>.Também na Dinamarca, outros estudos que avaliaram a relação entre a terapêutica anti‐hipertensora e o risco de CCNM apresentaram resultados divergentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">19–21</a>. Nestes trabalhos, a associação entre a utilização de diuréticos tiazídicos e o aumento do risco de CCNM foi menos robusta e apenas se verificou em terapêuticas conjuntas com diuréticos antagonistas do recetor de mineralocorticoides (ARM). Em simultâneo, foram identificados outros fármacos anti‐hipertensores que se associaram a um risco aumentado de CCNM, nomeadamente a furosemida, que no estudo de Kaae et al. esteve significativamente associada ao risco de CEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">19</a>.Na Europa, com exceção dos estudos realizados na Dinamarca, poucos trabalhos avaliaram a associação entre a terapêutica com HCTZ e o risco de CCNM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">8,22</a>. Num estudo cohort realizado na Holanda, apenas se verificou uma relação estatisticamente significativa entre a terapêutica com diuréticos de ansa em doses cumulativamente elevadas e o risco de CBC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">22</a>. Em contraste, num outro estudo caso‐controlo multicêntrico, que envolveu múltiplos países europeus, foi identificada uma associação entre a terapêutica com diuréticos tiazídicos e o risco de CEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">8</a>.Os estudos realizados nos Estados Unidos da América parecem demonstrar uma associação entre a terapêutica com diuréticos tiazídicos e o risco de CCNM, embora os seus resultados sejam heterogéneos e, por vezes, contraditórios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">23–26</a>. McDonald E et al. e Nardone B et al. identificaram um aumento do risco de CBC, restrito aos indivíduos com excesso de peso no caso do primeiro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">23,24</a>. Por seu turno, Nardone B et al., Su KA et al. e Robinson S et al. reportaram uma associação entre estes fármacos e o risco de CEC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">24–26</a>. À semelhança dos estudos realizados em território europeu, foram também identificadas associações com outros anti‐hipertensores. No trabalho de Su et al., as terapêuticas que bloqueiam o eixo renina‐angiotensina‐aldosterona, quer os IECA, quer os antagonistas do recetor da aldosterona (ARA), estiveram associadas a um aumento do risco de ambos os tipos histológicos de CCNM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">25</a>.Recentemente, foram publicadas duas meta‐análises, cujo objetivo foi avaliar uma possível associação entre a terapêutica anti‐hipertensora e o risco de cancro cutâneo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">27,28</a>. Numa meta‐análise de 19 estudos independentes, Gandini et al. não encontraram evidência de associação entre o uso de diuréticos tiazídicos e o CCNM. Diferentemente, esta associação foi encontrada com os bloqueadores dos canais de cálcio (BCC), em que se verificou um risco aumentado de cancro cutâneo, sem diferenciação de subtipo (OR 1,14; IC 95%; 1,07‐1,21) e com os beta‐bloqueadores, neste caso limitada ao melanoma maligno (MM) (OR 1,21; IC 95%; 1,05‐1,40)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">27</a>. Contrastando com os resultados anteriormente apresentados, Tang et al., numa meta‐análise que avaliou 10 estudos independentes, identificaram uma associação estatisticamente significativa entre a terapêutica diurética e o risco de CCNM, com maior taxa de probabilidade para o CEC (OR 1,40; IC 95%; 1,19‐1,66) do que para o CBC (OR 1,10; IC 95%, 1,01‐1,20). Verificou‐se também que o risco de CBC esteve associado à toma de BCC (OR 1,15; I 95%; 1,09‐1,21) e de beta‐bloqueantes (OR 1,09; IC 95%; 1,04‐1,15)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">28</a>.Recentemente, Pottegård et al. realizaram um trabalho com o objetivo de identificar uma associação entre a terapêutica com HCTZ e o risco de MM, tendo‐se verificado uma taxa de probabilidade liminarmente elevada (OR 1,22; IC 95%; 1,09‐1,36), sem incremento com doses cumulativas crescentes do fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">29</a>. De forma semelhante, Nardone B et al. demonstraram uma relação estatisticamente significativa entre a terapêutica com diuréticos tiazídicos e esta neoplasia (OR 1,82; IC 95%; 1,01‐3,82)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">24</a>. Previamente, Schmidt et al. e Jensen et al. haviam reportado um aumento do risco de MM com os ARA (OR 1,44; IC 95%; 0,56‐3,69) e a indapamida (OR 3,30; IC 95%; 1,34‐8,10), respetivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">20,21</a>.DiscussãoNa última década, assistimos a um interesse crescente pelo potencial papel da terapêutica anti‐hipertensora, em particular dos fármacos diuréticos, no risco de CCNM. Na sequência do recente alerta emitido pelo Infarmed procurámos reunir a evidência científica disponível que relaciona a toma de HCTZ ao risco aumentado destas neoplasias cutâneas.Na análise dos resultados dos estudos realizados, verificámos existir um conjunto de dados que sugerem uma associação entre a terapêutica com HCTZ e o risco de CEC e, em menor grau, de CBC. Os trabalhos farmacoepidemiológicos realizados na Dinamarca e recentemente publicados demonstraram que esta relação parece ser dose‐dependente, de forma cumulativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">10,11</a>. A evidência da associação entre este fármaco e o risco de CCNM havia já sido sugerida em outros trabalhos realizados na Europa e nos Estados Unidos da América, sendo de forma transversal mais sólida a associação com o CEC do que com o CBC. Contudo, importa salientar alguma heterogeneidade entre os resultados obtidos, que poderá em parte ser explicada por diferenças metodológicas e nas características da população em estudo. Na pesquisa que efetuámos, encontrámos referências a um potencial papel de outras classes farmacológicas de anti‐hipertensores, nomeadamente diuréticos não tiazídicos, BCC, beta‐bloqueantes e inibidores do eixo renina‐angiotensina‐aldosterona. Contudo, é importante salientar que em muitos países, entre os quais a Dinamarca, a HCTZ é comercializada quase exclusivamente em associação a outros anti‐hipertensores, entre os quais os diuréticos ARM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">11</a>. Simultaneamente, sabe‐se que apenas é possível controlar de forma eficaz os valores de tensão arterial com recurso a monoterapia numa fração reduzida de doentes, pelo que a avaliação do papel individual de cada fármaco é muitas vezes difícil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">14</a>. A evidência sobre a implicação de outros anti‐hipertensores no risco de CCNM tem‐se revelado bastante heterogénea e dificilmente generalizável. O elevado número de indivíduos que cumpre terapêutica com estes fármacos releva a necessidade de estudos adicionais para clarificar, de forma rigorosa, eventuais associações e a magnitude das mesmas.Apesar de não ser o objetivo primário deste trabalho, deparámo‐nos com um conjunto de dados que sugerem uma potencial associação entre a terapêutica anti‐hipertensora e o risco de MM. Assistimos com particular interesse aos resultados do trabalho de Pottegård et al., que colocou em evidência a pertinência de eventuais investigações futuras com o objetivo de esclarecer o papel de terapêuticas fotossensibilizadoras como a HCTZ no seu processo de carcinogénese<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">29</a>.Os desenhos metodológicos dos diversos estudos que avaliaram uma possível associação entre a terapêutica com HCTZ e o risco de CCNM apresentam algumas limitações. Em alguns trabalhos não é possível excluir com segurança a influência de alguns fatores confundidores, não controlados, nos seus resultados.O papel da radiação UV na promoção da fotocarcinogénese e a influência do fototipo do indivíduo no risco de neoplasia cutânea estão bem documentados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">8</a>. Numa fração importante dos estudos, nomeadamente nos realizados em território dinamarquês, não foi possível avaliar os hábitos de exposição solar, a existência de atividades laborais ou de lazer ao ar livre e a história pregressa de queimadura solar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">10,11,19–21,24,26</a>. Simultaneamente, a avaliação do fototipo e de outras características fenotípicas apenas foi efetuada num pequeno número dos estudos apresentados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">8,22,23</a>. A evidência que relaciona a terapêutica com HCTZ e o risco de CCNM tem origem, maioritariamente, em estudos realizados em países com baixos índices de radiação UV, como a Dinamarca, não existindo qualquer estudo em regiões com elevados índices de radiação UV.Uma significativa porção dos trabalhos referidos neste artigo recorreu à consulta de bases de dados para a obtenção de informação sobre as características demográficas, as comorbilidades e os diagnósticos de cancro cutâneo. A robustez metodológica e o elevado grau de evidência obtido nos estudos realizados na Dinamarca resultam, também, da qualidade dos seus sistemas de registo de dados, que permitem a inclusão de um elevado número de doentes, com informação fidedigna. A divergência entre os resultados dos trabalhos realizados na Dinamarca e em outros países, nomeadamente os Estados Unidos da América, poderá ter origem na diferente forma de obtenção dos dados. Contudo, não é possível excluir outros elementos, nomeadamente a influência do património genético e de fatores ambientais distintos, como os hábitos de exposição solar, não avaliados em grande parte dos estudos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">24</a>.Os dados relativos à terapêutica anti‐hipertensora foram na maioria dos estudos obtidos a partir da consulta de registos informáticos de prescrição e de dispensa dos fármacos ou com recurso a questionários. O recurso a dados eletrónicos é uma potencial fonte de viés, na medida em que é impossível garantir a adesão terapêutica.A HCTZ parece contribuir para o processo de carcinogénese cutânea através do seu papel fotossensibilizador, sendo expectável que a sua influência no aumento da incidência de CCNM se manifeste após um período de latência variável<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">17,22</a>. A avaliação da posologia e da duração da terapêutica com HCTZ é fundamental para clarificar a sua associação ao CCNM, ma em alguns estudos referidos neste artigo não foi possível obter as referidas informações e em outros a qualidade dos dados limitou a obtenção de conclusões sobre a influência da dose<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">8,21,24</a>. Salientamos ainda que a duração do seguimento poderá ter subestimado a incidência de CCNM em alguns trabalhos, dado o elevado tempo de latência entre o início da terapêutica com HCTZ e o desenvolvimento de neoplasia cutânea em alguns indivíduos.O risco de CCNM está aumentado num conjunto de patologias, entre as quais a diabetes mellitus, a infeção pelo vírus da imunodeficiência humana, após uma neoplasia e após transplante de órgão sólido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">30–32</a>. Em alguns dos trabalhos referidos não foi possível excluir a influência destas comorbilidades nos resultados obtidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">8,19,22,23,25,26</a>.A HCTZ parece ter um impacto mais significativo no risco de CEC, sugerindo que a sua influência ocorre em associação com um dano para pele tendencialmente cumulativo e crónico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">10,11</a>. É expectável que estes indivíduos desenvolvam previamente dermatoses pré‐malignas, nomeadamente queratose actínica, mas este elemento não foi avaliado na maioria dos estudos realizados.O seguimento regular pelo seu médico nos indivíduos com o diagnóstico de HTA, em particular nos cuidados de saúde primários, poderá justificar uma vigilância mais rigorosa, aumentando a probabilidade de diagnóstico de CCNM.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">28</a> Contudo, este fator de viés parece menos plausível, dada a heterogeneidade entre as associações das diferentes terapêuticas anti‐hipertensoras e o risco de neoplasia cutânea.A elevada prevalência da utilização de HCTZ contribuiu para a redução da mortalidade atribuível a patologia do foro cardiovascular a que temos assistido nas últimas décadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">33,34</a>. Os alertas dirigidos à prescrição deste fármaco devem ser cautelosos, considerando potenciais riscos resultantes de um alarme junto dos profissionais de saúde e, inevitavelmente, dos doentes, com prejuízo na adesão à terapêutica e no controlo tensional.Em doentes com elevado risco de cancro de pele, em particular indivíduos com antecedentes de neoplasia cutânea, é importante considerar potenciais alternativas terapêuticas no tratamento da HTA.ConclusãoA elevada incidência de CCNM e o grande número de indivíduos a cumprir terapêutica crónica com HCTZ poderá ter importantes repercussões em termos de saúde pública. O reportado aumento do risco desta neoplasia, mesmo que modesto, pode traduzir‐se num elevado número de doentes diagnosticados, com significativas implicações clínicas e económicas.O alerta emitido pela Infarmed reconhece a necessidade de avaliar individualmente o benefício da terapêutica com HCTZ, em particular na presença de antecedentes de cancro de pele. O reforço de medidas educacionais, como a evicção da exposição à luz solar entre as 11h e as 16h e a promoção de estratégias preventivas como a utilização de vestuário adequado, chapéu e de protetor solar, tem nestes doentes particular relevo. No seguimento dos indivíduos que cumprem terapêutica com HCTZ é muito importante a monitorização regular, com avaliação de potenciais lesões cutâneas suspeitas e referenciação precoce à especialidade de dermatologia.Este artigo confirma uma possível associação entre a toma de HCTZ e o risco de CCNM, mas também algumas limitações dos trabalhos existentes na literatura. Parece‐nos serem necessários mais estudos com um desenho metodológico robusto, prospetivos e que controlem potenciais fatores de risco, como a exposição solar e o fototipo, de forma a identificar a verdadeira magnitude das relações entre a terapêutica anti‐hipertensora e o cancro cutâneo.Conflitos de interesseOs autores não têm qualquer conflito de interesse." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1358471" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1249413" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1358470" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1249412" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Terapêutica com hidroclorotiazida e o risco de cancro cutâneo não melanoma" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Discussão" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conclusão" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflitos de interesse" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1249413" "palabras" => array:5 [ 0 => "Carcinoma, célula basal" 1 => "Carcinoma, célula escamosa" 2 => "Hidroclorotiazida" 3 => "Hipertensão arterial" 4 => "Neoplasias cutâneas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1249412" "palabras" => array:5 [ 0 => "Carcinoma, basal cell" 1 => "Carcinoma, squamous cell" 2 => "Hydrochlorothiazide" 3 => "Hypertension" 4 => "Skin neoplasms" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "pt" => array:2 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "O cancro cutâneo não melanoma é a neoplasia mais prevalente na população caucasiana e a sua incidência está a crescer. Nos últimos anos, um conjunto de estudos sugeriu que a terapêutica anti‐hipertensora poderá aumentar o risco destes tumores, salientando‐se a hidroclorotiazida, pelas suas propriedades fotossensibilizadoras. A crescente evidência disponível levou a Infarmed (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde) a realizar um alerta dirigido aos profissionais de saúde para o risco de cancro cutâneo não melanoma com a exposição dos doentes a doses cumulativas deste fármaco. Contudo, os resultados dos estudos têm‐se revelado heterogéneos e, por vezes, contraditórios. A elevada incidência de cancro cutâneo não melanoma e o grande número de indivíduos a cumprir terapêutica crónica com hidroclorotiazida poderão ter importantes repercussões em termos de saúde pública. Neste artigo, os autores propuseram‐se a reunir e analisar a evidência científica disponível, tendo concluído uma possível associação entre a toma de hidroclorotiazida e o risco de cancro cutâneo não melanoma, não esquecendo, no entanto, algumas limitações dos trabalhos existentes na literatura. O reforço de medidas educacionais para a adoção de estratégias preventivas face à exposição solar, a monitorização regular da pele e avaliação individual do benefício da terapêutica com hidroclorotiazida são importantes, em particular na presença de antecedentes pessoais de tumores de pele." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Non‐melanoma skin cancer is the most prevalent malignancy in fair‐skinned people and its incidence is increasing. Recently, studies have suggested that antihypertensive drugs may increase the risk of these tumors, particularly hydrochlorothiazide, due to its photosensitizing properties. The Portuguese National Authority for Medicines and Health Products, INFARMED, has issued an alert to healthcare professionals concerning the increased risk of non‐melanoma skin cancer in patients exposed to cumulative doses of this drug. However, study results have been heterogeneous and sometimes conflicting. The high incidence of non‐melanoma skin cancer and the large number of patients under chronic hydrochlorothiazide therapy may thus have important public health consequences. In this article, the authors review the published evidence and conclude that there may be an association between hydrochlorothiazide use and the risk of non‐melanoma skin cancer, but also point out some limitations of the studies in the literature. It is important to promote preventive strategies against sun exposure, regular skin examinations, and individual assessment of the benefits of hydrochlorothiazide use, particularly in patients with previous skin cancer." ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ARA: antagonista do recetor da angiotensina II; ARM: antagonista do recetor de mineralocorticoides; CBC: carcinoma basocelular; CCNM: cancro cutâneo não melanoma; CEC: carcinoma espinocelular; HCTZ: hidroclorotiazida; IECA: inibidor da enzima de conversão da angiotensina; OR: odds ratio." 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8.629 CEC; 1.603.345 controlos</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Associação dose‐dependente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Associação dose‐dependente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não associados</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doses cumulativas > 50.000 mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,29 (1,23‐1,35) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doses cumulativas > 50.000 mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,98 (3,68‐4,31) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">> 200.000 mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,54 (1,38‐1,71) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">> 200.000 mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,38 (6,32‐8,60) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pottegård A et al. <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">11</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudo caso‐controlo</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">633 CEC do lábio; 63.067 controlos</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não avaliado</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Associação dose‐dependente, de forma cumulativa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aumento do risco de 1,7 (1,5‐1,9) por cada 25.000 mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não associados</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Doses cumulativas > 25.000 mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,9 (3,0‐4,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kaae J et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">20</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudo cohort \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Todos os indivíduos nascidos e/ ou residentes na Dinamarca entre 1995‐2006 (4.761.749) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não avaliado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não avaliado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Furosemida associada a CEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,4 (1,3‐1,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Schmidt S et al. <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">21</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudo caso‐controlo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17.242 CBC; 2.282 CEC; 3.660 MM; 231.743 controlos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não associado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Em associação a ARM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,68 (2,24‐3,21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ARM associados a CEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,4 (1,09‐1,80) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Jensen AØ et al. <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">22</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudo caso‐controlo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5.964 CBC; 1.129 CEC; 1.010 MM; 32.412 controlos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não associado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Em associação a amilorida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,79 (1,45‐2,21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não associados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ruiter R et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">23</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudo cohort \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10.692 Indivíduos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não associado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não avaliado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diuréticos de ansa em doses cumulativamente elevadas associados a CBC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,62 (1,09‐2,42) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">de Vries E et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">8</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudo caso‐controlo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">602 CBC; 409 CEC; 360 MM; 1.550 controlos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não associado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Associado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,66 (1,16‐2,37) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não associados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">McDonald E et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">24</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudo cohort \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">58.213 Indivíduos, técnicos radiologistas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Associação restrita a indivíduos com excesso de peso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,22 (1,07‐1,38) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não avaliado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não avaliados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nardone B et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">25</a></td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudo cohort</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27.134 Indivíduos sob terapêutica com IECA; 13.818 com ARA; 15.166 com diuréticos tiazídicos</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Associado</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,11 (1,60‐2,79)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Associado</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,11 (2,66‐6,35)</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IECA associados a CBC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,23 (1,78‐2,81) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IECA associados a CEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,94 (1,37‐2,76) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ARA associados a CBC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,86 (2,13‐3,83) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ARA associados a CEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,22 (1,37‐3,61) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Su KA et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">26</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudo cohort \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28.357 Indivíduos hipertensos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não avaliado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Em associação a diuréticos, de ansa ou ARM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,32 (1,19‐1,46) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não associados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Robinson S et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">27</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudo caso‐controlo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.567 CBC; 1.599 CEC; 1.906 controlos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não associado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Associado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,3 (0,7‐2,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Não associados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2333940.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Estudos que avaliaram a associação da terapêutica com HCTZ e o risco de cancro de pele: principais resultados" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:34 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Global, regional, and national cancer incidence mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability‐adjusted life‐years for 32 cancer groups, 1990 to 2015: A systematic analysis for the global burden of disease stud" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "Global Burden of Disease Cancer Collaboration" "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "C. 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Artigo de Revisão

Hydrochlorothiazide treatment and risk of non‐melanoma skin cancer: Review of the literature

Pedro Miguel Garridoa,

Autor para correspondência

pedro.mi.garrido@gmail.com

Autor para correspondência.

, João Borges‐Costaa,b,c

a Clínica Universitária de Dermatologia de Lisboa, Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte (CHULN), EPE (CHLN), Lisboa, Portugal

b Unidade de Investigação em Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa (FMUL), Lisboa, Portugal

c Instituto de Higiene e Medicina Tropical, Universidade Nova de Lisboa, Lisboa, Portugal

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mas que compartilham um conjunto de fatores de risco&#44; nos quais se salienta a exposi&#231;&#227;o &#224; radia&#231;&#227;o ultravioleta &#40;UV&#41;&#44; tendencialmente cr&#243;nica e cumulativa no CEC e intensa e peri&#243;dica no BCC&#44; um fototipo baixo &#40;Fitzpatrick I&#8208;II&#41;&#44; atividades laborais e&#47;ou de lazer ao ar livre&#44; exposi&#231;&#227;o &#224; luz UV artificial&#44; com finalidade cosm&#233;tica ou terap&#234;utica&#44; e terap&#234;utica com f&#225;rmacos imunossupressores&#44; conforme demonstrado pela elevada incid&#234;ncia destes tumores em doentes com transplante de &#243;rg&#227;o s&#243;lido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na &#250;ltima d&#233;cada&#44; os esfor&#231;os para identificar fatores de risco adicionais colocaram em evid&#234;ncia um conjunto de f&#225;rmacos com propriedades fotossensibilizadoras&#44; entre os quais anti&#8208;hipertensores&#46; Contudo&#44; os estudos realizados geraram um conjunto de resultados heterog&#233;neos e&#44; por vezes contradit&#243;rios&#44; limitando a generaliza&#231;&#227;o das conclus&#245;es obtidas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; um conjunto de trabalhos sugeriu uma forte associa&#231;&#227;o entre a terap&#234;utica com hidroclorotiazida &#40;HCTZ&#41; e o risco de CCNM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; A evid&#234;ncia dispon&#237;vel levou a Infarmed &#40;Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Sa&#250;de&#41; a realizar um alerta para o risco de CCNM com a exposi&#231;&#227;o dos doentes a doses cumulativas deste f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste artigo&#44; os autores procuraram reunir e analisar a evid&#234;ncia cient&#237;fica dispon&#237;vel que relaciona a terap&#234;utica com HCTZ e o risco de CCNM&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Terap&#234;utica com hidroclorotiazida e o risco de cancro cut&#226;neo n&#227;o melanoma</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em Portugal&#44; estima&#8208;se que a preval&#234;ncia da hipertens&#227;o arterial &#40;HTA&#41; na popula&#231;&#227;o adulta seja de 42&#44;2&#37;&#46; Se considerada apenas a popula&#231;&#227;o idosa &#40;com idade igual ou superior a 65 anos&#41;&#44; os valores de preval&#234;ncia s&#227;o significativamente superiores&#44; estimados em 74&#44;9&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As <span class="elsevierStyleItalic">guidelines</span> de 2018<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da Sociedade Europeia de Cardiologia para o tratamento da HTA indicam os diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos como uma das cinco classes farmacol&#243;gicas adequadas para o in&#237;cio da terap&#234;utica&#44; salientando a sua efic&#225;cia na redu&#231;&#227;o da tens&#227;o arterial e&#44; consequentemente&#44; dos eventos cardiovasculares e da mortalidade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; Pinto et al&#46; identificaram os diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos&#44; maioritariamente representados pela HCTZ&#44; como a segunda classe de f&#225;rmacos anti&#8208;hipertensores mais escolhida para a terap&#234;utica inicial da HTA nos cuidados de sa&#250;de prim&#225;rios&#44; apenas superada pelos inibidores da enzima de convers&#227;o da angiotensina &#40;IECA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; De forma semelhante&#44; o estudo VALSIM havia j&#225; demonstrado que a terap&#234;utica diur&#233;tica era a classe farmacol&#243;gica mais utilizada neste n&#237;vel de cuidados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico de HTA e o in&#237;cio da terap&#234;utica faz&#8208;se maioritariamente em indiv&#237;duos adultos de meia&#8208;idade e assume com frequ&#234;ncia um car&#225;cter prolongado&#44; por vezes cr&#243;nico&#46; O aumento da esperan&#231;a m&#233;dia de vida observado nas &#250;ltimas d&#233;cadas p&#245;e em evid&#234;ncia o elevado n&#250;mero de doentes expostos&#44; que tomam HCTZ durante um extenso n&#250;mero de anos&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A HCTZ tem propriedades fotossensibilizadoras demonstradas e poder&#225; ter um papel sin&#233;rgico com a radia&#231;&#227;o UV no processo de carcinog&#233;nese cut&#226;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; A fotossensibilidade pode ser definida como uma resposta anormal ou exagerada da pele &#224; exposi&#231;&#227;o &#224; radia&#231;&#227;o UV ou &#224; luz vis&#237;vel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; A HCTZ parece comportar&#8208;se como um crom&#243;foro que&#44; ap&#243;s absorver radia&#231;&#227;o UVA&#44; transfere energia para nucle&#243;tidos pirimid&#237;nicos adjacentes&#44; 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luz solar e &#224; radia&#231;&#227;o ultravioleta e&#44; em caso de exposi&#231;&#227;o&#44; usarem prote&#231;&#227;o adequada para minimizar o risco&#59;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em doentes com antecedentes de cancro da pele&#44; refere a comunica&#231;&#227;o&#44; poder&#225; ser necess&#225;rio o m&#233;dico reconsiderar cuidadosamente a utiliza&#231;&#227;o de HCTZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nesta comunica&#231;&#227;o s&#227;o salientados dois estudos farmacoepidemiol&#243;gicos realizados na Dinamarca e publicados no &#250;ltimo ano&#44; que evidenciam uma associa&#231;&#227;o dose&#8208;dependente&#44; cumulativa&#44; entre a HCTZ e o CCNM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Estes estudos basearam&#8208;se em bases de dados nacionais &#40;incluindo o <span class="elsevierStyleItalic">Danish Cancer Registry</span> e o <span class="elsevierStyleItalic">National Prescription Registry</span>&#41; e destacam&#8208;se pelo rigor metodol&#243;gico e pela dimens&#227;o da amostra&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O trabalho de Pedersen et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> incluiu uma popula&#231;&#227;o constitu&#237;da por 80&#46;162 indiv&#237;duos com o primeiro diagn&#243;stico de CCNM &#40;71&#46;533 de CBC e 8&#46;629 de CEC&#41;&#44; emparelhada com um conjunto de casos&#8208;controlo&#46; Os indiv&#237;duos que cumpriam terap&#234;utica com doses elevadas de HCTZ&#44; isto &#233;&#44; cumulativamente superiores a 50&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; tinham uma taxa de probabilidade &#40;OR &#8211; <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span>&#41; ajustada de 1&#44;29 &#91;intervalo de confian&#231;a &#40;IC&#41;&#58; 95&#37;&#59; 1&#44;23&#8208;1&#44;35&#93; para CBC e 3&#44;98 &#40;IC 95&#37;&#59; 3&#44;68&#8208;4&#44;31&#41; para CEC&#46; Na presen&#231;a de doses cumulativas muito elevadas de HCTZ &#40;superiores a 200&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#44; verificou&#8208;se uma taxa de probabilidade ajustada ainda maior&#44; estimada em 1&#44;54 &#40;IC 95&#37;&#59; 1&#44;38&#8208;1&#44;71&#41; para o CBC e 7&#44;38 para o CEC &#40;IC 95&#37;&#59; 6&#44;32&#8208;8&#44;60&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Num estudo publicado em 2017&#44; Potteg&#229;rd et al&#46; avaliaram a rela&#231;&#227;o entre a terap&#234;utica com HCTZ e o risco de CEC do l&#225;bio&#46; Para tal&#44; emparelharam 633 indiv&#237;duos com o diagn&#243;stico histol&#243;gico desta neoplasia com uma amostra formada por 63&#46;607 casos controlo&#46; Foi observada uma associa&#231;&#227;o significativa para utilizadores de doses elevados do f&#225;rmaco&#44; superiores a 25&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; com taxa de probabilidade de 3&#44;9 &#40;IC 95&#37;&#59; 3&#44;0&#8208;4&#44;9&#41;&#46; Verificou&#8208;se ainda um claro incremento de risco com o aumento da dose cumulativa&#44; estimado em 1&#44;7 &#40;IC 95&#37;&#59; 1&#44;5&#8208;1&#44;9&#41; por cada 25&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg adicionalmente tomados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tamb&#233;m na Dinamarca&#44; outros estudos que avaliaram a rela&#231;&#227;o entre a terap&#234;utica anti&#8208;hipertensora e o risco de CCNM apresentaram resultados divergentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;21</span></a>&#46; Nestes trabalhos&#44; a associa&#231;&#227;o entre a utiliza&#231;&#227;o de diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos e o aumento do risco de CCNM foi menos robusta e apenas se verificou em terap&#234;uticas conjuntas com diur&#233;ticos antagonistas do recetor de mineralocorticoides &#40;ARM&#41;&#46; Em simult&#226;neo&#44; foram identificados outros f&#225;rmacos anti&#8208;hipertensores que se associaram a um risco aumentado de CCNM&#44; nomeadamente a furosemida&#44; que no estudo de Kaae et al&#46; esteve significativamente associada ao risco de CEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na Europa&#44; com exce&#231;&#227;o dos estudos realizados na Dinamarca&#44; poucos trabalhos avaliaram a associa&#231;&#227;o entre a terap&#234;utica com HCTZ e o risco de CCNM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;22</span></a>&#46; Num estudo <span class="elsevierStyleItalic">cohort</span> realizado na Holanda&#44; apenas se verificou uma rela&#231;&#227;o estatisticamente significativa entre a terap&#234;utica com diur&#233;ticos de ansa em doses cumulativamente elevadas e o risco de CBC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Em contraste&#44; num outro estudo caso&#8208;controlo multic&#234;ntrico&#44; que envolveu m&#250;ltiplos pa&#237;ses europeus&#44; foi identificada uma associa&#231;&#227;o entre a terap&#234;utica com diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos e o risco de CEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os estudos realizados nos Estados Unidos da Am&#233;rica parecem demonstrar uma associa&#231;&#227;o entre a terap&#234;utica com diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos e o risco de CCNM&#44; embora os seus resultados sejam heterog&#233;neos e&#44; por vezes&#44; contradit&#243;rios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;26</span></a>&#46; McDonald E et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> e Nardone B et al&#46; identificaram um aumento do risco de CBC&#44; restrito aos indiv&#237;duos com excesso de peso no caso do primeiro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Por seu turno&#44; Nardone B et al&#46;&#44; Su KA et al&#46; e Robinson S et al&#46; reportaram uma associa&#231;&#227;o entre estes f&#225;rmacos e o risco de CEC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;26</span></a>&#46; &#192; semelhan&#231;a dos estudos realizados em territ&#243;rio europeu&#44; foram tamb&#233;m identificadas associa&#231;&#245;es com outros anti&#8208;hipertensores&#46; No trabalho de Su et al&#46;&#44; as terap&#234;uticas que bloqueiam o eixo renina&#8208;angiotensina&#8208;aldosterona&#44; quer os IECA&#44; quer os antagonistas do recetor da aldosterona &#40;ARA&#41;&#44; estiveram associadas a um aumento do risco de ambos os tipos histol&#243;gicos de CCNM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; foram publicadas duas meta&#8208;an&#225;lises&#44; cujo objetivo foi avaliar uma poss&#237;vel associa&#231;&#227;o entre a terap&#234;utica anti&#8208;hipertensora e o risco de cancro cut&#226;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Numa meta&#8208;an&#225;lise de 19 estudos independentes&#44; Gandini et al&#46; n&#227;o encontraram evid&#234;ncia de associa&#231;&#227;o entre o uso de diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos e o CCNM&#46; Diferentemente&#44; esta associa&#231;&#227;o foi encontrada com os bloqueadores dos canais de c&#225;lcio &#40;BCC&#41;&#44; em que se verificou um risco aumentado de cancro cut&#226;neo&#44; sem diferencia&#231;&#227;o de subtipo &#40;OR 1&#44;14&#59; IC 95&#37;&#59; 1&#44;07&#8208;1&#44;21&#41; e com os beta&#8208;bloqueadores&#44; neste caso limitada ao melanoma maligno &#40;MM&#41; &#40;OR 1&#44;21&#59; IC 95&#37;&#59; 1&#44;05&#8208;1&#44;40&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Contrastando com os resultados anteriormente apresentados&#44; Tang et al&#46;&#44; numa meta&#8208;an&#225;lise que avaliou 10 estudos independentes&#44; identificaram uma associa&#231;&#227;o estatisticamente significativa entre a terap&#234;utica diur&#233;tica e o risco de CCNM&#44; com maior taxa de probabilidade para o CEC &#40;OR 1&#44;40&#59; IC 95&#37;&#59; 1&#44;19&#8208;1&#44;66&#41; do que para o CBC &#40;OR 1&#44;10&#59; IC 95&#37;&#44; 1&#44;01&#8208;1&#44;20&#41;&#46; Verificou&#8208;se tamb&#233;m que o risco de CBC esteve associado &#224; toma de BCC &#40;OR 1&#44;15&#59; I 95&#37;&#59; 1&#44;09&#8208;1&#44;21&#41; e de beta&#8208;bloqueantes &#40;OR 1&#44;09&#59; IC 95&#37;&#59; 1&#44;04&#8208;1&#44;15&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; Potteg&#229;rd et al&#46; realizaram um trabalho com o objetivo de identificar uma associa&#231;&#227;o entre a terap&#234;utica com HCTZ e o risco de MM&#44; tendo&#8208;se verificado uma taxa de probabilidade liminarmente elevada &#40;OR 1&#44;22&#59; IC 95&#37;&#59; 1&#44;09&#8208;1&#44;36&#41;&#44; sem incremento com doses cumulativas crescentes do f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; De forma semelhante&#44; Nardone B et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> demonstraram uma rela&#231;&#227;o estatisticamente significativa entre a terap&#234;utica com diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos e esta neoplasia &#40;OR 1&#44;82&#59; IC 95&#37;&#59; 1&#44;01&#8208;3&#44;82&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Previamente&#44; Schmidt et al&#46; e Jensen et al&#46; haviam reportado um aumento do risco de MM com os ARA &#40;OR 1&#44;44&#59; IC 95&#37;&#59; 0&#44;56&#8208;3&#44;69&#41; e a indapamida &#40;OR 3&#44;30&#59; IC 95&#37;&#59; 1&#44;34&#8208;8&#44;10&#41;&#44; respetivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Discuss&#227;o</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na &#250;ltima d&#233;cada&#44; assistimos a um interesse crescente pelo potencial papel da terap&#234;utica anti&#8208;hipertensora&#44; em particular dos f&#225;rmacos diur&#233;ticos&#44; no risco de CCNM&#46; Na sequ&#234;ncia do recente alerta emitido pelo Infarmed procur&#225;mos reunir a evid&#234;ncia cient&#237;fica dispon&#237;vel que relaciona a toma de HCTZ ao risco aumentado destas neoplasias cut&#226;neas&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na an&#225;lise dos resultados dos estudos realizados&#44; verific&#225;mos existir um conjunto de dados que sugerem uma associa&#231;&#227;o entre a terap&#234;utica com HCTZ e o risco de CEC e&#44; em menor grau&#44; de CBC&#46; Os trabalhos farmacoepidemiol&#243;gicos realizados na Dinamarca e recentemente publicados demonstraram que esta rela&#231;&#227;o parece ser dose&#8208;dependente&#44; de forma cumulativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; A evid&#234;ncia da associa&#231;&#227;o entre este f&#225;rmaco e o risco de CCNM havia j&#225; sido sugerida em outros trabalhos realizados na Europa e nos Estados Unidos da Am&#233;rica&#44; sendo de forma transversal mais s&#243;lida a associa&#231;&#227;o com o CEC do que com o CBC&#46; Contudo&#44; importa salientar alguma heterogeneidade entre os resultados obtidos&#44; que poder&#225; em parte ser explicada por diferen&#231;as metodol&#243;gicas e nas caracter&#237;sticas da popula&#231;&#227;o em estudo&#46; Na pesquisa que efetu&#225;mos&#44; encontr&#225;mos refer&#234;ncias a um potencial papel de outras classes farmacol&#243;gicas de anti&#8208;hipertensores&#44; nomeadamente diur&#233;ticos n&#227;o tiaz&#237;dicos&#44; BCC&#44; beta&#8208;bloqueantes e inibidores do eixo renina&#8208;angiotensina&#8208;aldosterona&#46; Contudo&#44; &#233; importante salientar que em muitos pa&#237;ses&#44; entre os quais a Dinamarca&#44; a HCTZ &#233; comercializada quase exclusivamente em associa&#231;&#227;o a outros anti&#8208;hipertensores&#44; entre os quais os diur&#233;ticos ARM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Simultaneamente&#44; sabe&#8208;se que apenas &#233; poss&#237;vel controlar de forma eficaz os valores de tens&#227;o arterial com recurso a monoterapia numa fra&#231;&#227;o reduzida de doentes&#44; pelo que a avalia&#231;&#227;o do papel individual de cada f&#225;rmaco &#233; muitas vezes dif&#237;cil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; A evid&#234;ncia sobre a implica&#231;&#227;o de outros anti&#8208;hipertensores no risco de CCNM tem&#8208;se revelado bastante heterog&#233;nea e dificilmente generaliz&#225;vel&#46; O elevado n&#250;mero de indiv&#237;duos que cumpre terap&#234;utica com estes f&#225;rmacos releva a necessidade de estudos adicionais para clarificar&#44; de forma rigorosa&#44; eventuais associa&#231;&#245;es e a magnitude das mesmas&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de n&#227;o ser o objetivo prim&#225;rio deste trabalho&#44; depar&#225;mo&#8208;nos com um conjunto de dados que sugerem uma potencial associa&#231;&#227;o entre a terap&#234;utica anti&#8208;hipertensora e o risco de MM&#46; Assistimos com particular interesse aos resultados do trabalho de Potteg&#229;rd et al&#46;&#44; que colocou em evid&#234;ncia a pertin&#234;ncia de eventuais investiga&#231;&#245;es futuras com o objetivo de esclarecer o papel de terap&#234;uticas fotossensibilizadoras como a HCTZ no seu processo de carcinog&#233;nese<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os desenhos metodol&#243;gicos dos diversos estudos que avaliaram uma poss&#237;vel associa&#231;&#227;o entre a terap&#234;utica com HCTZ e o risco de CCNM apresentam algumas limita&#231;&#245;es&#46; Em alguns trabalhos n&#227;o &#233; poss&#237;vel excluir com seguran&#231;a a influ&#234;ncia de alguns fatores confundidores&#44; n&#227;o controlados&#44; nos seus resultados&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O papel da radia&#231;&#227;o UV na promo&#231;&#227;o da fotocarcinog&#233;nese e a influ&#234;ncia do fototipo do indiv&#237;duo no risco de neoplasia cut&#226;nea est&#227;o bem documentados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Numa fra&#231;&#227;o importante dos estudos&#44; nomeadamente nos realizados em territ&#243;rio dinamarqu&#234;s&#44; n&#227;o foi poss&#237;vel avaliar os h&#225;bitos de exposi&#231;&#227;o solar&#44; a exist&#234;ncia de atividades laborais ou de lazer ao ar livre e a hist&#243;ria pregressa de queimadura solar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11&#44;19&#8211;21&#44;24&#44;26</span></a>&#46; Simultaneamente&#44; a avalia&#231;&#227;o do fototipo e de outras caracter&#237;sticas fenot&#237;picas apenas foi efetuada num pequeno n&#250;mero dos estudos apresentados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;22&#44;23</span></a>&#46; A evid&#234;ncia que relaciona a terap&#234;utica com HCTZ e o risco de CCNM tem origem&#44; maioritariamente&#44; em estudos realizados em pa&#237;ses com baixos &#237;ndices de radia&#231;&#227;o UV&#44; como a Dinamarca&#44; n&#227;o existindo qualquer estudo em regi&#245;es com elevados &#237;ndices de radia&#231;&#227;o UV&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma significativa por&#231;&#227;o dos trabalhos referidos neste artigo recorreu &#224; consulta de bases de dados para a obten&#231;&#227;o de informa&#231;&#227;o sobre as caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas&#44; as comorbilidades e os diagn&#243;sticos de cancro cut&#226;neo&#46; A robustez metodol&#243;gica e o elevado grau de evid&#234;ncia obtido nos estudos realizados na Dinamarca resultam&#44; tamb&#233;m&#44; da qualidade dos seus sistemas de registo de dados&#44; que permitem a inclus&#227;o de um elevado n&#250;mero de doentes&#44; com informa&#231;&#227;o fidedigna&#46; A diverg&#234;ncia entre os resultados dos trabalhos realizados na Dinamarca e em outros pa&#237;ses&#44; nomeadamente os Estados Unidos da Am&#233;rica&#44; poder&#225; ter origem na diferente forma de obten&#231;&#227;o dos dados&#46; Contudo&#44; n&#227;o &#233; poss&#237;vel excluir outros elementos&#44; nomeadamente a influ&#234;ncia do patrim&#243;nio gen&#233;tico e de fatores ambientais distintos&#44; como os h&#225;bitos de exposi&#231;&#227;o solar&#44; n&#227;o avaliados em grande parte dos estudos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados relativos &#224; terap&#234;utica anti&#8208;hipertensora foram na maioria dos estudos obtidos a partir da consulta de registos inform&#225;ticos de prescri&#231;&#227;o e de dispensa dos f&#225;rmacos ou com recurso a question&#225;rios&#46; O recurso a dados eletr&#243;nicos &#233; uma potencial fonte de vi&#233;s&#44; na medida em que &#233; imposs&#237;vel garantir a ades&#227;o terap&#234;utica&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A HCTZ parece contribuir para o processo de carcinog&#233;nese cut&#226;nea atrav&#233;s do seu papel fotossensibilizador&#44; sendo expect&#225;vel que a sua influ&#234;ncia no aumento da incid&#234;ncia de CCNM se manifeste ap&#243;s um per&#237;odo de lat&#234;ncia vari&#225;vel<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;22</span></a>&#46; A avalia&#231;&#227;o da posologia e da dura&#231;&#227;o da terap&#234;utica com HCTZ &#233; fundamental para clarificar a sua associa&#231;&#227;o ao CCNM&#44; ma em alguns estudos referidos neste artigo n&#227;o foi poss&#237;vel obter as referidas informa&#231;&#245;es e em outros a qualidade dos dados limitou a obten&#231;&#227;o de conclus&#245;es sobre a influ&#234;ncia da dose<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;21&#44;24</span></a>&#46; Salientamos ainda que a dura&#231;&#227;o do seguimento poder&#225; ter subestimado a incid&#234;ncia de CCNM em alguns trabalhos&#44; dado o elevado tempo de lat&#234;ncia entre o in&#237;cio da terap&#234;utica com HCTZ e o desenvolvimento de neoplasia cut&#226;nea em alguns indiv&#237;duos&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O risco de CCNM est&#225; aumentado num conjunto de patologias&#44; entre as quais a diabetes <span class="elsevierStyleItalic">mellitus</span>&#44; a infe&#231;&#227;o pelo v&#237;rus da imunodefici&#234;ncia humana&#44; ap&#243;s uma neoplasia e ap&#243;s transplante de &#243;rg&#227;o s&#243;lido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">30&#8211;32</span></a>&#46; Em alguns dos trabalhos referidos n&#227;o foi poss&#237;vel excluir a influ&#234;ncia destas comorbilidades nos resultados obtidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;19&#44;22&#44;23&#44;25&#44;26</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A HCTZ parece ter um impacto mais significativo no risco de CEC&#44; sugerindo que a sua influ&#234;ncia ocorre em associa&#231;&#227;o com um dano para pele tendencialmente cumulativo e cr&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; &#201; expect&#225;vel que estes indiv&#237;duos desenvolvam previamente dermatoses pr&#233;&#8208;malignas&#44; nomeadamente queratose act&#237;nica&#44; mas este elemento n&#227;o foi avaliado na maioria dos estudos realizados&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O seguimento regular pelo seu m&#233;dico nos indiv&#237;duos com o diagn&#243;stico de HTA&#44; em particular nos cuidados de sa&#250;de prim&#225;rios&#44; poder&#225; justificar uma vigil&#226;ncia mais rigorosa&#44; aumentando a probabilidade de diagn&#243;stico de CCNM&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> Contudo&#44; este fator de vi&#233;s parece menos plaus&#237;vel&#44; dada a heterogeneidade entre as associa&#231;&#245;es das diferentes terap&#234;uticas anti&#8208;hipertensoras e o risco de neoplasia cut&#226;nea&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A elevada preval&#234;ncia da utiliza&#231;&#227;o de HCTZ contribuiu para a redu&#231;&#227;o da mortalidade atribu&#237;vel a patologia do foro cardiovascular a que temos assistido nas &#250;ltimas d&#233;cadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; Os alertas dirigidos &#224; prescri&#231;&#227;o deste f&#225;rmaco devem ser cautelosos&#44; considerando potenciais riscos resultantes de um alarme junto dos profissionais de sa&#250;de e&#44; inevitavelmente&#44; dos doentes&#44; com preju&#237;zo na ades&#227;o &#224; terap&#234;utica e no controlo tensional&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em doentes com elevado risco de cancro de pele&#44; em particular indiv&#237;duos com antecedentes de neoplasia cut&#226;nea&#44; &#233; importante considerar potenciais alternativas terap&#234;uticas no tratamento da HTA&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conclus&#227;o</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A elevada incid&#234;ncia de CCNM e o grande n&#250;mero de indiv&#237;duos a cumprir terap&#234;utica cr&#243;nica com HCTZ poder&#225; ter importantes repercuss&#245;es em termos de sa&#250;de p&#250;blica&#46; O reportado aumento do risco desta neoplasia&#44; mesmo que modesto&#44; pode traduzir&#8208;se num elevado n&#250;mero de doentes diagnosticados&#44; com significativas implica&#231;&#245;es cl&#237;nicas e econ&#243;micas&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O alerta emitido pela Infarmed reconhece a necessidade de avaliar individualmente o benef&#237;cio da terap&#234;utica com HCTZ&#44; em particular na presen&#231;a de antecedentes de cancro de pele&#46; O refor&#231;o de medidas educacionais&#44; como a evic&#231;&#227;o da exposi&#231;&#227;o &#224; luz solar entre as 11h e as 16h e a promo&#231;&#227;o de estrat&#233;gias preventivas como a utiliza&#231;&#227;o de vestu&#225;rio adequado&#44; chap&#233;u e de protetor solar&#44; tem nestes doentes particular relevo&#46; No seguimento dos indiv&#237;duos que cumprem terap&#234;utica com HCTZ &#233; muito importante a monitoriza&#231;&#227;o regular&#44; com avalia&#231;&#227;o de potenciais les&#245;es cut&#226;neas suspeitas e referencia&#231;&#227;o precoce &#224; especialidade de dermatologia&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este artigo confirma uma poss&#237;vel associa&#231;&#227;o entre a toma de HCTZ e o risco de CCNM&#44; mas tamb&#233;m algumas limita&#231;&#245;es dos trabalhos existentes na literatura&#46; Parece&#8208;nos serem necess&#225;rios mais estudos com um desenho metodol&#243;gico robusto&#44; prospetivos e que controlem potenciais fatores de risco&#44; como a exposi&#231;&#227;o solar e o fototipo&#44; de forma a identificar a verdadeira magnitude das rela&#231;&#245;es entre a terap&#234;utica anti&#8208;hipertensora e o cancro cut&#226;neo&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conflitos de interesse</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores n&#227;o t&#234;m qualquer conflito de interesse&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Pedersen SA et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudo caso&#8208;controlo</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">71&#46;533 CBC&#59; 8&#46;629 CEC&#59; 1&#46;603&#46;345 controlos</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Associa&#231;&#227;o dose&#8208;dependente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Associa&#231;&#227;o dose&#8208;dependente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o associados</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doses cumulativas &#62; 50&#46;000 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;29 &#40;1&#44;23&#8208;1&#44;35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doses cumulativas &#62; 50&#46;000 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;98 &#40;3&#44;68&#8208;4&#44;31&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; 200&#46;000 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;54 &#40;1&#44;38&#8208;1&#44;71&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62; 200&#46;000 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#44;38 &#40;6&#44;32&#8208;8&#44;60&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Potteg&#229;rd A et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudo caso&#8208;controlo</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">633 CEC do l&#225;bio&#59; 63&#46;067 controlos</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o avaliado</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Associa&#231;&#227;o dose&#8208;dependente&#44; de forma cumulativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aumento do risco de 1&#44;7 &#40;1&#44;5&#8208;1&#44;9&#41; por cada 25&#46;000 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o associados</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Doses cumulativas &#62; 25&#46;000 mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;9 &#40;3&#44;0&#8208;4&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kaae J et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudo cohort&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Todos os indiv&#237;duos nascidos e&#47; ou residentes na Dinamarca entre 1995&#8208;2006 &#40;4&#46;761&#46;749&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o avaliado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o avaliado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Furosemida associada a CEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;4 &#40;1&#44;3&#8208;1&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Schmidt S et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudo caso&#8208;controlo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&#46;242 CBC&#59; 2&#46;282 CEC&#59; 3&#46;660 MM&#59; 231&#46;743 controlos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o associado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Em associa&#231;&#227;o a ARM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;68 &#40;2&#44;24&#8208;3&#44;21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ARM associados a CEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;4 &#40;1&#44;09&#8208;1&#44;80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Jensen A&#216; et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudo caso&#8208;controlo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#46;964 CBC&#59; 1&#46;129 CEC&#59; 1&#46;010 MM&#59; 32&#46;412 controlos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o associado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Em associa&#231;&#227;o a amilorida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;79 &#40;1&#44;45&#8208;2&#44;21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o associados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ruiter R et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudo cohort&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&#46;692 Indiv&#237;duos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o associado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o avaliado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diur&#233;ticos de ansa em doses cumulativamente elevadas associados a CBC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;62 &#40;1&#44;09&#8208;2&#44;42&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">de Vries E et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudo caso&#8208;controlo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">602 CBC&#59; 409 CEC&#59; 360 MM&#59; 1&#46;550 controlos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o associado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Associado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;66 &#40;1&#44;16&#8208;2&#44;37&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o associados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">McDonald E et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudo cohort&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58&#46;213 Indiv&#237;duos&#44; t&#233;cnicos radiologistas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Associa&#231;&#227;o restrita a indiv&#237;duos com excesso de peso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;22 &#40;1&#44;07&#8208;1&#44;38&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o avaliado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o avaliados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nardone B et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a></td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estudo cohort</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&#46;134 Indiv&#237;duos sob terap&#234;utica com IECA&#59; 13&#46;818 com ARA&#59; 15&#46;166 com diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Associado</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;11 &#40;1&#44;60&#8208;2&#44;79&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Associado</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;11 &#40;2&#44;66&#8208;6&#44;35&#41;</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IECA associados a CBC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;23 &#40;1&#44;78&#8208;2&#44;81&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">IECA associados a CEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;94 &#40;1&#44;37&#8208;2&#44;76&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">ARA associados a CBC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;86 &#40;2&#44;13&#8208;3&#44;83&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">ARA associados a CEC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;22 &#40;1&#44;37&#8208;3&#44;61&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Su KA et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estudo cohort&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">28&#46;357 Indiv&#237;duos hipertensos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#227;o avaliado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Em associa&#231;&#227;o a diur&#233;ticos&#44; de ansa ou ARM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;32 &#40;1&#44;19&#8208;1&#44;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#227;o associados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Robinson S et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estudo caso&#8208;controlo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;567 CBC&#59; 1&#46;599 CEC&#59; 1&#46;906 controlos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#227;o associado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Associado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;3 &#40;0&#44;7&#8208;2&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">N&#227;o associados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo

ISSN: 08702551
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.repc.2019.07.008

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Outubro	67	34	101
2024 Setembro	94	42	136
2024 Agosto	93	41	134
2024 Julho	88	45	133
2024 Junho	104	39	143
2024 Maio	74	37	111
2024 Abril	95	39	134
2024 Mar�o	91	21	112
2024 Fevereiro	65	22	87
2024 Janeiro	62	39	101
2023 Dezembro	74	26	100
2023 Novembro	110	62	172
2023 Outubro	107	27	134
2023 Setembro	47	26	73
2023 Agosto	62	19	81
2023 Julho	65	16	81
2023 Junho	48	20	68
2023 Maio	77	60	137
2023 Abril	53	28	81
2023 Mar�o	107	36	143
2023 Fevereiro	89	29	118
2023 Janeiro	49	24	73
2022 Dezembro	91	23	114
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2022 Outubro	85	33	118
2022 Setembro	70	46	116
2022 Agosto	51	34	85
2022 Julho	44	47	91
2022 Junho	38	43	81
2022 Maio	53	42	95
2022 Abril	41	51	92
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2021 Novembro	46	44	90
2021 Outubro	44	46	90
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2021 Julho	20	26	46
2021 Junho	33	34	67
2021 Maio	68	43	111
2021 Abril	45	72	117
2021 Mar�o	42	22	64
2021 Fevereiro	53	18	71
2021 Janeiro	44	19	63
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2020 Novembro	34	27	61
2020 Outubro	48	32	80
2020 Setembro	80	42	122
2020 Agosto	31	14	45
2020 Julho	45	22	67
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2020 Maio	135	51	186
2020 Abril	15	2	17

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