A fibrilhação auricular (FA) é a arritmia crónica mais prevalente na população. A FA pode provocar alterações hemodinâmicas importantes, mas o seu prognóstico é marcado, sobretudo, pelos fenómenos tromboembólicos a que está associada, com consequências significativas em termos de morbilidade e mortalidade. A FA não valvular aumenta em quatro a cinco vezes o risco de acidente vascular cerebral (AVC) isquémico, para qualquer grupo etário1.O AVC é a principal causa de mortalidade e incapacidade por doenças cardiovasculares em Portugal, justificando, por isso, todas as medidas tendentes à sua prevenção, nas quais se inclui a prevenção do tromboembolismo na FA.

A patogénese do tromboembolismo na FA é complexa, envolvendo vários fatores como a estase auricular, a lesão e a disfunção endotelial, a inflamação e a hipercoagulabilidade sistémica ou local. A anticoagulação oral (ACO) com antivitamínicos K (AVK) é eficaz na prevenção do AVC em doentes com FA não valvular: a meta‐análise de seis estudos mostrou uma redução do risco de 64% comparativamente a placebo, bastando, para evitar um AVC, tratar, durante um ano, 37 doentes em prevenção primária ou 12 doentes em prevenção secundária2. A ACO está também associada a uma redução significativa – cerca de 26% ‐ da mortalidade total em relação ao placebo. Estas evidências suportam a recomendação europeia para ACO em todos os doentes com FA, exceto nos que têm baixo risco tromboembólico e nos casos de FA isolada3.

Por motivos diversos, muitos doentes com FA não valvular elegíveis para ACO não são anticoagulados. Uma das maiores reservas em relação aos AVK é o aumento do risco de hemorragia intracraniana (HIC), a qual é responsável por 90% das mortes por hemorragia em doentes com FA tratados com AVK4. O cérebro é um órgão vital, fortemente vascularizado e mais sujeito a lesão mecânica. Como tal, a microcirculação cerebral apresenta um conjunto de propriedades estruturais e funcionais que lhe conferem uma proteção particular contra a hemorragia: junções mais fortes entre as células endoteliais da microcirculação; menor expressão de moléculas antitrombóticas; muito elevada expressão de fator tecidular (FT), também conhecido como fator III, que ativa a coagulação quando se liga ao fator VIIa circulante5. Sendo a vitamina K necessária para a síntese de fator VII, é assim possível explicar o aumento do risco de HIC em doentes tratados com AVK.

Muitos dos doentes anticoagulados com AVK não estão bem controlados. Estudos observacionais mostram que a qualidade do controlo do INR, avaliada pelo tempo dentro do intervalo terapêutico (TTR), é um determinante importante da mortalidade e das taxas de eventos embólicos e complicações hemorrágicas em doentes com FA não valvular tratados com AVK6. É necessário monitorizar a qualidade do controlo do rácio normalizado internacional (INR), de modo a otimizar a efetividade dos AVK. Do lado da segurança, o risco de HIC é tanto menor quanto maior for o TTR, mas é sempre maior do que nos doentes não anticoagulados, mesmo quando se consegue uma boa qualidade de controlo do INR7.

Os novos ACO (NOAC) são inibidores diretos do fator Xa ou da trombina e foram desenvolvidos de modo a ultrapassar diversas limitações dos AVK, que criam desafios tanto aos doentes como aos médicos. Em estudos controlados, de grande dimensão, o dabigatrano, o rivaroxabano, o apixabano e o edoxabano mostraram ser, pelo menos, tão eficazes quanto a varfarina na prevenção do AVC e da embolia sistémica em doentes com FA não valvular e risco tromboembólico moderado ou elevado8–11. Com qualquer um dos quatro NOAC, ficou demostrado que o risco de HIC é significativamente menor do que com a varfarina, independentemente da qualidade do controlo do INR avaliada pelo TTR. A meta‐análise dos 71683 doentes incluídos nos estudos RE‐LY, ROCKET AF, ARISTOTLE e ENGAGE AF‐TIMI 48, mostra que os NOAC, por comparação com a varfarina, reduzem em 19% o risco de AVC ou embolia sistémica, em 52% o risco de HIC, em 51% o risco de AVC hemorrágico e em 10% a mortalidade por todas as causas12.

Na escolha do NOAC para um dado doente, o médico não dispõe de evidência que permita corretamente informar a sua decisão, dado a ausência de ensaios controlados que façam comparações diretas entre dois ou mais NOAC. Nos quatro estudos controlados versus varfarina, há consideráveis diferenças no desenho do ensaio e nas características da população, que influenciam as taxas de eventos tromboembólicas e complicações hemorrágicas, assim como a variabilidade do INR. Há ainda diferenças na definição dos endpoints, na metodologia de ajuste de dose da varfarina e nos cuidados de transição. Estes factos comprometem gravemente os resultados obtidos nas comparações indiretas. Em conformidade, as recomendações europeias são claras quanto às indicações para preferir um NOAC a um AVK e totalmente omissas em relação à escolha entre NOAC3.

O custo‐efetividade de três NOAC – dabigatrano, rivaroxabano e apixabano – versus varfarina, em doentes com FA não valvular, está demonstrado para a realidade portuguesa13–15. Este número da Revista Portuguesa de Cardiologia publica os resultados de uma comparação indireta entre dois NOAC – dabigatrano e rivaroxabano16. Para além do referido sobre os riscos deste tipo de comparações, justifica‐se destacar dois aspetos críticos que limitam a análise dos autores. Em primeiro, não é apresentada a proporção de doentes que é tratada com as dosagens de 110mg (a mais utilizada em Portugal) e 150mg de dabigatrano, fator que tem um impacto substancial nos resultados obtidos, dado que as duas dosagens têm perfis de eficácia e segurança distintos. Em segundo, não é considerada a dosagem de 15mg de rivaroxabano, frequentemente usada na prática clínica e que tem um custo diário inferior a qualquer uma das dosagens de dabigatrano. Dado que o custo do medicamento é um determinante‐chave dos resultados do modelo económico, a inclusão daquela dosagem poderia mudar a conclusão de dominância para o dabigatrano.

Uma análise recente de 100913 doentes, incluídos em 21 ensaios controlados, confirma que as diferenças clínicas entre os NOAC são modestas e que dependem da importância relativa dada às complicações hemorrágicas e aos eventos isquémicos17. A mesma análise não encontrou diferenças significativas entre os NOAC no que respeita a custos médicos.

Em suma, persiste um enorme potencial para aumentar os ganhos em saúde pela prevenção do AVC na FA não valvular. Para o efeito, são necessárias medidas para aumentar o número de casos de FA diagnosticados e o número de casos tratados, entre os que são elegíveis para ACO. No seu conjunto, os NOAC têm um balanço entre eficácia e segurança que lhes é favorável na comparação com a varfarina, permitindo alargar a instituição de ACO a uma maior proporção de doentes elegíveis. Na ausência de estudos apropriados, nenhum NOAC deverá ser considerado superior a outro NOAC com base nos resultados de comparações indiretas.

Quanto importa a escolha do NOAC na redução da carga de AVC na FA? Não sabemos ao certo, mas provavelmente demasiado pouco!