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Consequentemente&#44; a preven&#231;&#227;o destes eventos &#233; o principal objetivo da anticoagula&#231;&#227;o oral em doentes com FA&#46; No entanto&#44; &#233; necess&#225;rio que a terap&#234;utica implementada n&#227;o conduza a um aumento da incid&#234;ncia de hemorragias intracranianas&#44; com consequ&#234;ncias fatais na maioria dos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados do estudo FAMA indicam que em Portugal a preval&#234;ncia global de FA &#233; de 2&#44;5&#37; entre a popula&#231;&#227;o com mais de 40 anos&#44; existindo uma clara rela&#231;&#227;o com a idade&#58; 0&#44;2&#37; entre 40&#8208;49 anos&#59; 1&#44;0&#37; entre 50&#8208;59 anos&#59; 1&#44;6&#37; entre 60&#8208;69 anos&#59; 6&#44;6&#37; entre 70&#8208;79 anos&#59; e 10&#44;4&#37; no grupo com 80 ou mais anos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Naturalmente&#44; esta rela&#231;&#227;o permite supor que o envelhecimento da popula&#231;&#227;o conduzir&#225; a um aumento da preval&#234;ncia global&#46; Por outro lado&#44; e em concord&#226;ncia com os resultados do <span class="elsevierStyleItalic">Euro Heart Survey</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; apenas 62&#37; dos indiv&#237;duos com FA tinha conhecimento deste diagn&#243;stico &#8211; o que se justifica pela possibilidade da FA ser assintom&#225;tica&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante quase 50 anos a principal terap&#234;utica preventiva dispon&#237;vel consistiu na prescri&#231;&#227;o de anticoagulantes orais&#44; antagonistas da vitamina K&#44; dos quais a varfarina &#233; o mais utilizado&#46; Os dados dispon&#237;veis apontam para uma redu&#231;&#227;o do risco de AVCI em 64&#37; quando comparado com placebo e em 38&#37; em compara&#231;&#227;o com &#225;cido acetilsalic&#237;lico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; No entanto&#44; como a efic&#225;cia e seguran&#231;a da varfarina dependem do n&#237;vel de controlo do <span class="elsevierStyleItalic">International normalized ratio</span> &#40;INR&#41; &#8211; dificultado pela dieta alimentar e por intera&#231;&#245;es medicamentosas &#8211; uma propor&#231;&#227;o significativa dos doentes eleg&#237;veis n&#227;o s&#227;o efetivamente medicados com varfarina&#44; estimando&#8208;se que em Portugal esta propor&#231;&#227;o seja de 62&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O dabigatrano &#233; um inibidor direto revers&#237;vel da trombina&#44; aprovado na preven&#231;&#227;o de AVC ou embolismo sist&#233;mico &#40;ES&#41; em doentes com FA com indica&#231;&#227;o para anticoagula&#231;&#227;o oral&#46; No ensaio cl&#237;nico RE&#8208;LY&#44; de compara&#231;&#227;o direta com varfarina em mais de 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000 doentes&#44; demonstrou um benef&#237;cio significativo na redu&#231;&#227;o de acidente vascular cerebral &#40;AVC&#41; ou ES com a dose de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg duas vezes por dia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">bid</span>&#41; &#40;risco relativo &#91;RR&#93;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;66&#59; intervalo de confian&#231;a a 95&#37; &#91;IC95&#37;&#93;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#91;0&#44;53&#59; 0&#44;82&#93;&#59; p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 para superioridade&#41;&#44; verificando&#8208;se que a dose de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">bid</span> foi n&#227;o inferior na preven&#231;&#227;o de AVC e ES comparativamente &#224; dose ajustada de varfarina&#44; com uma redu&#231;&#227;o na incid&#234;ncia de hemorragias em ambos os bra&#231;os de tratamento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; A an&#225;lise dos resultados levou a que a <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#40;EMA&#41; recomendasse a utiliza&#231;&#227;o de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">bid</span> para indiv&#237;duos menores de 80 anos&#44; sem risco hemorr&#225;gico elevado e n&#227;o medicados com verpamil e de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">bid</span> para os restantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; A rean&#225;lise dos resultados do RE&#8208;LY de acordo com esta reparti&#231;&#227;o et&#225;ria permitiu concluir que o RR de AVCI com dabigatrano &#233; de 0&#44;77 para os menores de 80 e de 0&#44;82 para os restantes&#46; Relativamente ao ES&#44; os riscos relativos obtidos foram de 0&#44;66 e 0&#44;51&#44; respetivamente&#46; Demonstrou&#8208;se ainda que o dabigatrano permite uma diminui&#231;&#227;o das hemorragias intracranianas superior a 50&#37; em qualquer dos grupos et&#225;rios &#40;com RR de 0&#44;48 para menores de 80 e de 0&#44;29 para maiores de 80&#41;&#46; Pelo contr&#225;rio&#44; verificou&#8208;se um acr&#233;scimo de hemorragias extracranianas na faixa et&#225;ria mais idosa &#40;RR de 1&#44;44&#41;&#46; Com base nestes resultados cl&#237;nicos as recomenda&#231;&#245;es publicadas em 2012 pela Sociedade Europeia de Cardiologia recomendam o tratamento com dabigatrano em doentes com FA com risco moderado a elevado de ocorr&#234;ncia de um evento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O rivaroxabano &#233; um inibidor direto do factor Xa&#44; igualmente aprovado na preven&#231;&#227;o de AVCI ou ES em doentes com FA com indica&#231;&#227;o para anticoagula&#231;&#227;o oral&#46; O estudo ROCKET AF&#44; com cerca de 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>000 doentes&#44; permitiu concluir que o rivaroxabano 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">qd</span> &#233; n&#227;o inferior &#224; varfarina na preven&#231;&#227;o de AVC e ES &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#91;HR&#93;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;88&#59; IC95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#91;0&#44;75&#59; 1&#44;03&#93;&#59; p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001 para n&#227;o inferioridade&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;12 para superioridade&#41;&#46; O rivaroxabano permitiu tamb&#233;m uma diminui&#231;&#227;o de hemorragias intracranianas &#40;HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;67&#41;&#44; mas ficou associado a um aumento de hemorragias <span class="elsevierStyleItalic">major</span> &#40;HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;04&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em estudos anteriores foi estimada o custo&#8208;efetividade do dabigatrano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> e do rivaroxabano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><span class="elsevierStyleItalic">versus</span> as alternativas anteriormente dispon&#237;veis &#40;varfarina&#44; &#225;cido acetilsalic&#237;lico e n&#227;o tratamento&#41;&#46; No entanto&#44; &#233; importante comparar num &#250;nico estudo os benef&#237;cios cl&#237;nicos e os custos econ&#243;micos associados a cada um dos medicamentos na pr&#225;tica cl&#237;nica portuguesa&#46; Tal permitir&#225; auxiliar os prestadores de cuidados de sa&#250;de no processo de escolha entre os dois novos anticoagulantes orais mais utilizados em Portugal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A compara&#231;&#227;o direta dos estudos RE&#8208;LY e ROCKET AF &#233; desafiante devido &#224;s diferen&#231;as das popula&#231;&#245;es&#44; ao desenho e &#224; an&#225;lise prim&#225;ria dos ensaios&#46; O ROCKET AF incluiu doentes com risco mais elevado de AVCI&#44; diferen&#231;a manifestada pelo &#237;ndice de CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span> m&#233;dio &#40;2&#44;1 no RE&#8208;LY <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 3&#44;5 no ROCKET AF&#41;&#46; Adicionalmente os doentes em varfarina no RELY obtiveram um melhor per&#237;odo dentro do intervalo terap&#234;utico &#40;<span class="elsevierStyleItalic">time to therapeutic range</span> &#8211; TTR&#41; do que os do ROCKET AF &#40;64&#44;4&#37; no RE&#8208;LY <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 55&#44;2&#37; no ROCKET AF&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Descri&#231;&#227;o do modelo</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O modelo de Markov utilizado neste estudo permite simular a ocorr&#234;ncia dos eventos cl&#237;nicos mais relevantes no &#226;mbito da FA&#58; morte&#44; AVC isqu&#233;mico&#44; acidente isqu&#233;mico transit&#243;rio &#40;AIT&#41;&#44; embolia sist&#233;mica&#44; enfarte agudo do mioc&#225;rdio &#40;EAM&#41;&#44; hemorragia intracraniana &#40;incluindo AVC hemorr&#225;gico&#41;&#44; hemorragia extracraniana e hemorragia <span class="elsevierStyleItalic">minor</span>&#46; Tal simula&#231;&#227;o &#233; realizada assumindo que em cada ciclo trimestral pode ocorrer apenas um evento &#40;com exce&#231;&#227;o das hemorragias <span class="elsevierStyleItalic">mino</span>r&#44; que podem ocorrer no mesmo per&#237;odo que outro evento&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Assume&#8208;se que os eventos cerebrais &#40;hemorragia intracraniana e AVC isqu&#233;mico&#41; podem provocar perda de independ&#234;ncia&#44; conduzindo a depend&#234;ncia moderada ou completa&#46; As hemorragias intracranianas conduzem ainda &#224; interrup&#231;&#227;o definitiva do tratamento&#46; Por outro lado&#44; o tratamento pode ser descontinuado temporariamente devido &#224; ocorr&#234;ncia de hemorragias extracranianas ou por outras raz&#245;es n&#227;o especificadas&#46; Para qualquer das alternativas&#44; assume&#8208;se que a descontinua&#231;&#227;o conduz &#224; implementa&#231;&#227;o de terap&#234;utica preventiva com &#225;cido acetilsalic&#237;lico&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que simula a evolu&#231;&#227;o da coorte at&#233; &#224; morte&#44; o modelo permite estimar os custos&#44; os anos de vida e os anos de vida ajustados pela qualidade &#40;AVAQ&#41; associados &#224;s alternativas em compara&#231;&#227;o &#8211; dabigatrano e rivaroxabano&#46; Assim&#44; torna&#8208;se poss&#237;vel calcular o custo incremental por cada AVAQ e por cada ano de vida ganho&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Refira&#8208;se ainda que este modelo &#8211; apresentado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a> &#8211; foi inicialmente desenvolvido pela UBC para a compara&#231;&#227;o de dabigatrano&#44; varfarina&#44; &#225;cido acetilsalic&#237;lico e n&#227;o tratamento&#44; sendo a publica&#231;&#227;o original referente ao contexto canadiano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> e existindo j&#225; adapta&#231;&#245;es para outros pa&#237;ses&#44; como por exemplo Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> e Portugal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Dados cl&#237;nicos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados cl&#237;nicos utilizados nesta an&#225;lise s&#227;o baseados na combina&#231;&#227;o dos resultados dos ensaios RE&#8208;LY e ROCKET AF&#44; em que a utiliza&#231;&#227;o de varfarina com dose ajustada a um INR alvo entre 2&#44;0&#8208;3&#44;0 foi comparada com o uso de dabigatrano &#40;110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">bid</span> ou 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">bid</span>&#41; e rivaroxabano &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">qd</span>&#41;&#44; respetivamente&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A exist&#234;ncia de um comparador comum nos dois ensaios cl&#237;nicos referidos permite recorrer a m&#233;todos de compara&#231;&#227;o indireta de tratamentos de forma a confrontar os resultados obtidos com dabigatrano e com rivaroxabano&#46; A utilidade deste tipo de compara&#231;&#245;es aliada &#224; necessidade de implementa&#231;&#227;o de boas pr&#225;ticas metodol&#243;gicas originou a implementa&#231;&#227;o de uma Task Force da ISPOR &#40;International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research&#41; cujas conclus&#245;es se encontram publicadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; Habitualmente&#44; a realiza&#231;&#227;o de compara&#231;&#245;es indiretas requer que os resultados dos ensaios cl&#237;nicos sejam ajustados de forma a expurgar diferen&#231;as nas caracter&#237;sticas das coortes que possam influenciar o progn&#243;stico dos doentes&#44; designadamente a taxa de incid&#234;ncia de eventos&#46; No caso em an&#225;lise&#44; &#233; ainda necess&#225;rio considerar o sucesso da manuten&#231;&#227;o do INR dentro do alvo terap&#234;utico&#44; dado este ser um fator fundamental para a efic&#225;cia e seguran&#231;a da terap&#234;utica com varfarina&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Assim&#44; foi realizada uma compara&#231;&#227;o indireta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> em que as taxas de incid&#234;ncia dos diversos eventos refletem as caracter&#237;sticas da popula&#231;&#227;o inclu&#237;da no ROCKET AF&#44; com maior risco tromboemb&#243;lico que a inclu&#237;da no RE&#8208;LY &#40;&#237;ndice CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#58; 3&#44;5 no ROCKET AF e 2&#44;1 no RE&#8208;LY&#41;&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relativamente ao controlo do INR&#44; os resultados obtidos no RE&#8208;LY foram superiores&#44; tendo sido obtido um TTR m&#233;dio de 64&#44;4&#37; em compara&#231;&#227;o com 55&#44;2&#37; no ROCKET AF&#46; No entanto&#44; como as diferen&#231;as demogr&#225;ficas entre as coortes tamb&#233;m influenciam a capacidade de manuten&#231;&#227;o do INR dentro do intervalo terap&#234;utico&#44; foi utilizado na implementa&#231;&#227;o da compara&#231;&#227;o indireta um estudo da <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> em que se conclui que o TTR que teria sido obtido no ROCKET AF se tivesse sido inclu&#237;da uma popula&#231;&#227;o similar &#224; do RE&#8208;LY seria de 57&#44;7&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As conclus&#245;es desta compara&#231;&#227;o indireta encontram&#8208;se descritas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a>&#46; Mostra&#8208;se que&#44; em compara&#231;&#227;o com dabigatrano&#44; o rivaroxabano est&#225; associado a um aumento do risco de AVCI em 40&#37;&#44; de hemorragias intracranianas em 166&#37; e de hemorragias extracranianas em 26&#37;&#46; No entanto&#44; relativamente a EAM e a embolias sist&#233;micas&#44; o risco &#233; diminu&#237;do em 35 e 50&#37;&#44; respetivamente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Ponderadores de qualidade de vida</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diminui&#231;&#227;o de eventos proporcionada pelas interven&#231;&#245;es terap&#234;uticas em an&#225;lise permite aumentar a sobrevida dos doentes mas tamb&#233;m melhorar a sua qualidade de vida&#46; De facto&#44; por exemplo&#44; a ocorr&#234;ncia de um AVCI tem impacto quer no progn&#243;stico futuro de um indiv&#237;duo quer na sua qualidade de vida imediata&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Assim&#44; &#233; importante incluir num estudo de avalia&#231;&#227;o econ&#243;mica ponderadores de qualidade de vida que permitam estimar os AVAQ&#46; Nesta avalia&#231;&#227;o&#44; foram utilizados os resultados de uma meta&#8208;an&#225;lise<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> de 20 estudos que mediram a qualidade de vida ap&#243;s a ocorr&#234;ncia de AVCI &#40;permitindo estabelecer ponderadores para cada n&#237;vel de depend&#234;ncia&#41; e de um estudo que permitiu avaliar o impacto da ocorr&#234;ncia dos restantes eventos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Os ponderadores utilizados encontram&#8208;se apresentados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">Tabela 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Dados econ&#243;micos</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados econ&#243;micos utilizados correspondem aos anteriormente apresentados no estudo custo&#8208;efetividade de compara&#231;&#227;o de dabigatrano com varfarina&#44; &#225;cido acetilsalic&#237;lico e n&#227;o tratamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Nesse estudo&#44; os autores estimaram o consumo de recursos no tratamento e seguimento de eventos em doentes com FA n&#227;o valvular recorrendo a um painel presencial de peritos com seis especialistas com experi&#234;ncia cl&#237;nica no seguimento desta popula&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os custos de seguimento dos doentes e de tratamento dos eventos agudos resultaram da combina&#231;&#227;o dos recursos identificados pelo painel com os respetivos custos unit&#225;rios atuais&#44; l&#237;quidos de imposto sobre o valor acrescentado &#40;IVA&#41; &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">Tabela 3</a>&#41;&#46; J&#225; os custos di&#225;rios das terap&#234;uticas em compara&#231;&#227;o&#44; tamb&#233;m l&#237;quidos de IVA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&#44; s&#227;o os que se encontram em vigor&#58; 2&#44;36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; para dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">bid</span>&#59; 2&#44;46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; para dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">bid</span>&#59; e 2&#44;47<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; para rivaroxabano 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">qd</span>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deve ser ainda referido que a valoriza&#231;&#227;o dos recursos consumidos reflete a perspetiva da sociedade&#44; o que implica considerar a totalidade dos custos independentemente de serem suportados pelo Estado ou pelos doentes&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Cen&#225;rio principal</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O resultado mais relevante do modelo &#233; a demonstra&#231;&#227;o de que a utiliza&#231;&#227;o de dabigatrano na preven&#231;&#227;o de eventos tromboemb&#243;licos em doentes com FA permite obter melhores resultados cl&#237;nicos do que a utiliza&#231;&#227;o de rivaroxabano na mesma indica&#231;&#227;o&#46; De facto&#44; o modelo prev&#234; que os doentes medicados com dabigatrano sofrer&#227;o menos AVC isqu&#233;micos &#40;0&#44;27 <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 0&#44;31&#41;&#44; menos eventos cerebrais hemorr&#225;gicos &#40;0&#44;03 <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 0&#44;06&#41;&#44; menos hemorragias extracranianas &#40;0&#44;24 <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 0&#44;28&#41;&#44; embora mais EAM &#40;0&#44;17 <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 0&#44;13&#41; e embolias sist&#233;micas &#40;0&#44;024 <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 0&#44;021&#41;&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como discutido anteriormente&#44; a ocorr&#234;ncia de eventos tem impacto quer no progn&#243;stico quer na qualidade de vida dos doentes&#44; pelo que a sua diminui&#231;&#227;o permite que os doentes medicados com dabigatrano tenham uma sobrevida superior &#40;8&#44;41 <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 8&#44;26 anos&#41; e que usufruam de mais AVAQ &#40;5&#44;87 <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> 5&#44;74&#41;&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em termos econ&#243;micos&#44; a utiliza&#231;&#227;o de dabigatrano tamb&#233;m apresenta vantagens&#46; Estas s&#227;o decorrentes do facto de a menor ocorr&#234;ncia de eventos permitir um menor consumo de recursos no seguimento dos doentes e no tratamento de epis&#243;dios agudos &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">Tabela 4</a>&#41;&#46; No entanto&#44; e apesar de ter um custo di&#225;rio de tratamento inferior&#44; a maior esperan&#231;a de vida conduz a um custo total de tratamento superior&#46; De facto&#44; ao longo da vida&#44; o uso preventivo de dabigatrano permite poupar 367<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; por doente&#44; resultantes de um aumento do custo de tratamento em 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; e de uma diminui&#231;&#227;o de 518<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; no custo com eventos e respetivo acompanhamento&#46; Assim&#44; sendo mais efetiva e mais barata&#44; a op&#231;&#227;o pela utiliza&#231;&#227;o de dabigatrano &#233; dominante&#46; Os resultados detalhados s&#227;o apresentados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">Tabela 4</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">An&#225;lise de sensibilidade</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como em todas as avalia&#231;&#245;es econ&#243;micas&#44; os resultados apresentados no cen&#225;rio principal s&#227;o condicionados pelas hip&#243;teses assumidas&#46; Assim&#44; &#233; essencial realizar uma an&#225;lise de sensibilidade que permita avaliar a depend&#234;ncia do resultado relativamente a essas mesmas hip&#243;teses&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relativamente a alguns par&#226;metros&#44; como as probabilidades de ocorr&#234;ncia de eventos&#44; cuja incerteza pode ser caracterizada por uma distribui&#231;&#227;o estat&#237;stica&#44; &#233; poss&#237;vel recorrer a uma an&#225;lise de sensibilidade probabil&#237;stica avaliando simultaneamente o impacto de diferentes ocorr&#234;ncias de cada par&#226;metro&#46; Al&#233;m de permitir analisar a incerteza de forma simult&#226;nea&#44; este m&#233;todo possibilita calcular a percentagem de simula&#231;&#245;es em que o r&#225;cio custo&#8208;efetividade &#233; inferior &#224; disponibilidade a pagar estabelecida&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por&#233;m&#44; existem outros par&#226;metros como a taxa de atualiza&#231;&#227;o e o horizonte temporal&#44; sobre os quais &#233; habitual realizar uma an&#225;lise de sensibilidade univariada que permita avaliar o impacto de se assumirem valores alternativos&#46; Tal deriva do facto de serem par&#226;metros cuja incerteza n&#227;o &#233; pass&#237;vel de ser representada por uma distribui&#231;&#227;o estat&#237;stica&#46; Refira&#8208;se que&#44; no cen&#225;rio principal&#44; se optou por seguir as orienta&#231;&#245;es metodol&#243;gicas portuguesas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> utilizando uma taxa de atualiza&#231;&#227;o de 5&#37; e um horizonte temporal que permita simular a evolu&#231;&#227;o dos doentes at&#233; &#224; morte&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quanto aos custos&#44; n&#227;o existindo raz&#227;o te&#243;rica que impe&#231;a que a incerteza seja caracterizada atrav&#233;s de uma distribui&#231;&#227;o&#44; o facto de terem sido obtidos atrav&#233;s de um painel de peritos inibe este procedimento&#46; Assim&#44; optou&#8208;se por tamb&#233;m analisar o seu impacto no resultado recorrendo a uma an&#225;lise de sensibilidade univariada&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados obtidos na an&#225;lise de sensibilidade univariada encontram&#8208;se descritos na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">Tabela 5</a>&#44; podendo constatar&#8208;se que o dabigatrano &#233; dominante em qualquer dos cen&#225;rios&#46; Na an&#225;lise de sensibilidade probabil&#237;stica&#44; ilustrada pela <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Figura 2</a>&#44; repete&#8208;se a conclus&#227;o&#58; 99&#44;8&#37; das 1000 simula&#231;&#245;es resultam numa situa&#231;&#227;o de domin&#226;ncia do dabigatrano&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Discuss&#227;o</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que n&#227;o existem ensaios de compara&#231;&#227;o direta realizados&#44; a &#250;nica forma de comparar a utiliza&#231;&#227;o de dabigatrano com rivaroxabano na popula&#231;&#227;o com FA n&#227;o valvular &#233; realizar uma compara&#231;&#227;o indireta que permita simular os efeitos cl&#237;nicos dos dois medicamentos num contexto equivalente&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Naturalmente&#44; este tipo de an&#225;lises s&#227;o sujeitas a maior incerteza&#44; o que se reflete no n&#250;mero de riscos relativos apresentados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabela 1</a> que n&#227;o s&#227;o estatisticamente significativos a 95&#37;&#46; No entanto&#44; a sua realiza&#231;&#227;o &#233; imprescind&#237;vel caso se pretenda que a escolha dos prestadores de cuidados de sa&#250;de entre as duas alternativas seja informada e baseada em dados cient&#237;ficos&#46; De facto&#44; a mera compara&#231;&#227;o dos riscos relativos obtidos no RE&#8208;LY e no ROCKET AF omitiria as diferen&#231;as basais das coortes e&#44; mais importante&#44; o facto de o TTR dos doentes medicados com varfarina em cada ensaio ser substancialmente diferente &#40;com consequente diminui&#231;&#227;o da efic&#225;cia e seguran&#231;a da varfarina no ROCKET AF&#44; originado riscos relativos da terap&#234;utica com rivaroxabano melhores que os que seriam estimados se o TTR obtido neste ensaio cl&#237;nico tivesse sido superior&#41;&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por outro lado&#44; o modelo utilizado j&#225; foi submetido a diversas autoridades que utilizam os resultados das avalia&#231;&#245;es econ&#243;micas de medicamentos como <span class="elsevierStyleItalic">input</span> no seu processo de decis&#227;o de comparticipa&#231;&#227;o&#44; o que robustece os resultados agora obtidos&#46; Realce&#8208;se tamb&#233;m que estes s&#227;o consistentes com os obtidos na avalia&#231;&#227;o independente conduzida sob a &#233;gide da <span class="elsevierStyleItalic">Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados deste estudo parecem ser contradit&#243;rios com os publicados nas avalia&#231;&#245;es econ&#243;micas em que dabigatrano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> e rivaroxabano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> foram comparados com um comparador misto composto por varfarina&#44; &#225;cido acetilsalic&#237;lico e n&#227;o tratamento&#46; De facto&#44; o custo por AVAQ obtido com rivaroxabano &#40;6&#46;697&#8364;&#41; &#233; inferior ao reportado para dabigatrano &#40;8&#46;409&#8364;&#41;&#46; No entanto&#44; tal deriva de diferen&#231;as substanciais nos custos de monitoriza&#231;&#227;o do INR&#46; A utiliza&#231;&#227;o de valores iguais &#8211; assumindo os do estudo referente ao rivaroxabano &#8211; conduz a um custo por AVAQ de 5&#46;108&#8364; quando se compara dabigatrano com o comparador misto referido&#44; obtendo&#8208;se mesmo uma rela&#231;&#227;o de domin&#226;ncia se a compara&#231;&#227;o for apenas com varfarina&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; o facto de os custos decorrentes do AVCI serem menores em Portugal do que noutros pa&#237;ses&#44; designadamente aqueles para os quais j&#225; se encontram publicadas avalia&#231;&#245;es econ&#243;micas similares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#44; mas tamb&#233;m os inclu&#237;dos no estudo elaborado pela <span class="elsevierStyleItalic">European Heath Network</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; conduz a que os resultados do dabigatrano sejam inferiores&#46; Tal acontece por um dos benef&#237;cios mais marcados deste medicamento ser exatamente a preven&#231;&#227;o do AVCI&#44; que &#233; o evento com maiores consequ&#234;ncias cl&#237;nicas e econ&#243;micas&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conclus&#245;es</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados obtidos neste estudo de avalia&#231;&#227;o econ&#243;mica mostram que o dabigatrano &#233; melhor do que o rivaroxabano na terap&#234;utica preventiva de eventos tromboemb&#243;licos em doentes com FA n&#227;o valvular&#46; Tal acontece sobretudo devido a possibilitar uma menor incid&#234;ncia de AVCI e de hemorragias intracranianas e das consequentes sequelas de longo prazo&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Globalmente&#44; os ganhos cl&#237;nicos traduzem&#8208;se numa maior esperan&#231;a de vida &#40;0&#44;14 anos&#41; e no usufruto de mais AVAQ &#40;0&#44;13 AVAQ&#41;&#46; Em termos econ&#243;micos&#44; os resultados mostram que o dabigatrano tamb&#233;m origina poupan&#231;as&#44; o que o torna numa alternativa dominante&#44; dado ser mais efetivo e mais barato&#46; Adicionalmente&#44; a an&#225;lise de sensibilidade univariada mostra a robustez dos resultados obtidos&#44; sendo o dabigatrano dominante em todos os cen&#225;rios&#46; Ali&#225;s&#44; mesmo na an&#225;lise de sensibilidade probabil&#237;stica &#8211; que incorpora a incerteza associada &#224; estima&#231;&#227;o dos riscos relativos &#8211; a rela&#231;&#227;o de domin&#226;ncia mant&#233;m&#8208;se em quase todas as simula&#231;&#245;es&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Assim&#44; pode concluir&#8208;se que o dabigatrano &#233; uma op&#231;&#227;o melhor do que o rivaroxabano na preven&#231;&#227;o de eventos tromboemb&#243;licos em doentes com FA n&#227;o valvular na pr&#225;tica cl&#237;nica portuguesa&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Prote&#231;&#227;o de pessoas e animais</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que para esta investiga&#231;&#227;o n&#227;o se realizaram experi&#234;ncias em seres humanos e&#47;ou animais&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Confidencialidade dos dados</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que n&#227;o aparecem dados de pacientes neste artigo&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Direito &#224; privacidade e consentimento escrito</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram que n&#227;o aparecem dados de pacientes neste artigo&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Financiamento</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O financiamento deste estudo foi assegurado pela Boehringer Ingelheim&#44; Lda&#46; e n&#227;o foi condicional &#224; obten&#231;&#227;o de nenhum tipo espec&#237;fico de resultados&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Conflito de interesses</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflito de interesses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Dabigatrano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RR <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> dabigatrano</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rivaroxabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AVC isqu&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#205;ndice CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">1&#44;40</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="4" align="left" valign="top">2&#44;13<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#47;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Embolia sist&#233;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AIT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EAM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;65a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragia intracraniana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;66a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;97&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragia extracraniana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;26a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hemorragias <span class="elsevierStyleItalic">minor</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Ponderador de qualidade de vida por n&#237;vel de depend&#234;ncia</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Independente sem hist&#243;ria de AVCI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Independente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;65&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dependente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Totalmente dependente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Diminui&#231;&#227;o de qualidade de vida associada a cada evento</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AVCI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;139&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Embolia sist&#233;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;120&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AIT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;103&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemorragia intracraniana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;181&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemorragia extracraniana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;181&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemorragia <span class="elsevierStyleItalic">minor</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;004&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EAM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;125&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Custo di&#225;rio das terap&#234;uticas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dabigatrano 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">bid</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dabigatrano 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">bid</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rivaroxabano 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg <span class="elsevierStyleItalic">qd</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&#44;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#193;cido acetilsalic&#237;lico 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Custo por evento &#40;fase aguda&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AVC isqu&#233;mico ou hemorr&#225;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4094&#44;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Embolia sist&#233;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1522&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Acidente isqu&#233;mico transit&#243;rio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3183&#44;60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemorragia intracraniana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5158&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemorragia extracraniana fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1764&#44;71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemorragia extracraniana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1445&#44;40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EAM fatal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3153&#44;49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EAM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3077&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Custo trimestral de seguimento</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sem evento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">96&#44;93&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Independente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">121&#44;48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Moderadamente dependente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">152&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dependente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2879&#44;99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Custo trimestral de reabilita&#231;&#227;o ap&#243;s AVCI&#44; AVCH ou HI</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Independente</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Primeiro ano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">82&#44;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Moderadamente dependente</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Primeiro trimestre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2515&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Resto do primeiro ano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1333&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anos seguintes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">283&#44;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="2" align="char" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dependente</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Primeiro trimestre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2337&#44;94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Resto do primeiro ano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">1155&#44;88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabigatrano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rivaroxabano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diferen&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anos de vida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&#44;26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AVAQ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;87&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&#44;74&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Custos totais &#40;&#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>856&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>223&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8211;367&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Comparadores &#40;&#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5292&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5142&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">150&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Eventos &#40;&#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2037&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2285&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8211;249&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Acompanhamento &#40;&#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4527&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4796&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8211;269&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cen&#225;rio base</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Taxa de atualiza&#231;&#227;o</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Horizonte temporal</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Custos</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">10 anos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">15 anos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#43;20&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#8211;20&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AV incrementais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">AVAQ incrementais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Custo incremental&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8211;367&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#8211;411&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação da revista
Vol. 35. Núm. 3.
Páginas 141-148 (março 2016)
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6959
Vol. 35. Núm. 3.
Páginas 141-148 (março 2016)
Artigo Original
Open Access
Consequências clínicas e económicas da utilização de dabigatrano e de rivaroxabano em doentes com fibrilhação auricular não valvular
Clinical and economic consequences of using dabigatran or rivaroxaban in patients with non‐valvular atrial fibrillation
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Luís Silva Miguela,
Autor para correspondência
luissm@cisep.iseg.ulisboa.pt

Autor para correspondência.
, Jorge Ferreirab
a Centro de Investigação Sobre Economia Portuguesa, Instituto Superior de Economia e Gestão, Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal
b Serviço de Cardiologia, Hospital de Santa Cruz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Lisboa, Portugal
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Tabela 1. Taxas de ocorrência por 100 pessoas‐ano a tomar dabigatrano e riscos relativos de rivaroxabano e ácido acetilsalicílico
Tabela 2. Qualidade de vida
Tabela 3. Dados económicos (€)
Tabela 4. Resultados do cenário principal
Tabela 5. Análise de sensibilidade univariada
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Resumo
Introdução e objetivos

A fibrilhação auricular é uma arritmia supraventricular que aumenta o risco de acidentes vasculares cerebrais isquémicos e de outros eventos tromboembólicos. Recentemente surgiram novas opções cujo custo‐efetividade relativamente à terapêutica tradicional – varfarina – está bem demonstrada. Neste estudo comparam‐se os benefícios clínicos e os custos económicos associados às duas novas opções mais utilizadas em Portugal: dabigatrano e rivaroxabano.

Métodos

Os resultados de uma comparação indireta dos ensaios RE‐LY e ROCKET AF, que permitiu determinar diferenças de eficácia entre dabigatrano e rivaroxabano, foram utilizados num modelo de Markov que simula a evolução dos doentes prevendo a ocorrência de acidentes vasculares cerebrais isquémicos e hemorrágicos, de acidentes isquémicos transitórios, de embolias sistémicas, de enfartes agudos do miocárdio e de hemorragias intra e extracranianas.

Resultados

A utilização de dabigatrano está associada a melhores resultados clínicos. De facto, a diminuição de eventos reflete‐se numa maior sobrevida (8,41 versus 8,26 anos) e em mais anos de vida ajustados pela qualidade (5,87 versus 5,74). Paralelamente, o menor custo diário de tratamento e a redução de custos com eventos conduzem a uma poupança de recursos valorizada em 367€ por doente, na perspetiva da sociedade.

Conclusões

Os resultados mostram que o dabigatrano constitui uma alternativa dominante, ou seja, permite obter melhores resultados clínicos com menores custos. A análise de sensibilidade demonstra que os resultados são robustos, mesmo quando considerada a incerteza inerente a uma comparação indireta. Assim, é possível concluir que na prática clínica portuguesa a utilização de dabigatrano deve ser preferida à utilização de rivaroxabano.

Palavras‐chave:
Dabigatrano
Rivaroxabano
Fibrilhação auricular
Custo‐efetividade
Portugal
Abstract
Introduction and Objectives

Atrial fibrillation is a supraventricular arrhythmia that increases the risk of ischemic stroke and other thromboembolic events. Recently new treatment options have emerged whose cost‐effectiveness relative to conventional therapy (warfarin) is well demonstrated. This study compares the clinical benefits and economic costs associated with the new oral anticoagulants most used in Portugal: dabigatran and rivaroxaban.

Methods

The results of an indirect comparison of the RE‐LY and ROCKET AF trials, which enabled differences in the efficacy of dabigatran and rivaroxaban to be determined, were used in a Markov model simulating patient outcomes in terms of ischemic and hemorrhagic stroke, transient ischemic attack, systemic embolism, acute myocardial infarction and intra‐ and extracranial bleeding.

Results

The use of dabigatran is associated with better clinical results. The reduction in events is reflected in longer survival (8.41 vs. 8.26 years) and more quality‐adjusted life years (5.87 vs. 5.74), while the lower daily treatment cost and the reduction in event‐related costs lead to a saving of 367 euros per patient from a societal perspective.

Conclusions

The results show that dabigatran is a dominant alternative, i.e., it produces better clinical results at a lower cost. Sensitivity analysis demonstrates that the results are robust even considering the uncertainty inherent in an indirect comparison. It can thus be concluded that in clinical practice in Portugal the use of dabigatran is to be preferred to the use of rivaroxaban.

Keywords:
Dabigatran
Rivaroxaban
Atrial fibrillation
Cost‐effectiveness
Portugal
Quadro de abreviaturas
Acidente isquémico transitório

AIT

Anos de vida ajustados pela qualidade

AVAQ

Acidente vascular cerebral

AVC

Acidente vascular cerebral hemorrágico

AVCH

Acidente vascular cerebral isquémico

AVCI

Duas vezes por dia

bid

Enfarte agudo do miocárdio

EAM

European Medicines Agency

EMA

Embolia sistémica

ES

Fibrilhação auricular

FA

Hemorragia intracraniana

HI

Hazard ratio

HR

Intervalo de confiança a 95%

IC95%

International normalized ratio

INR

Imposto sobre o valor acrescentado

IVA

Uma vez por dia

qd

Risco relativo

RR

Time to therapeutic range

TTR

Texto Completo
Introdução

A fibrilhação auricular (FA) é uma arritmia supraventricular que está na origem do funcionamento descoordenado da aurícula e na degradação da sua função mecânica. Como consequência desta deterioração, os doentes com FA estão sujeitos a um risco aumentado de eventos tromboembólicos, com especial relevância para os acidentes vasculares cerebrais isquémicos (AVCI). De facto, além da FA conduzir a uma incidência de AVCI três a quatro vezes superior, os seus efeitos são mais severos, provocando morte ou incapacidade em cerca de 80% dos doentes e estando associado a uma taxa de mortalidade a um ano de quase 50%1,2. Consequentemente, a prevenção destes eventos é o principal objetivo da anticoagulação oral em doentes com FA. No entanto, é necessário que a terapêutica implementada não conduza a um aumento da incidência de hemorragias intracranianas, com consequências fatais na maioria dos casos3.

Os resultados do estudo FAMA indicam que em Portugal a prevalência global de FA é de 2,5% entre a população com mais de 40 anos, existindo uma clara relação com a idade: 0,2% entre 40‐49 anos; 1,0% entre 50‐59 anos; 1,6% entre 60‐69 anos; 6,6% entre 70‐79 anos; e 10,4% no grupo com 80 ou mais anos4. Naturalmente, esta relação permite supor que o envelhecimento da população conduzirá a um aumento da prevalência global. Por outro lado, e em concordância com os resultados do Euro Heart Survey5, apenas 62% dos indivíduos com FA tinha conhecimento deste diagnóstico – o que se justifica pela possibilidade da FA ser assintomática.

Durante quase 50 anos a principal terapêutica preventiva disponível consistiu na prescrição de anticoagulantes orais, antagonistas da vitamina K, dos quais a varfarina é o mais utilizado. Os dados disponíveis apontam para uma redução do risco de AVCI em 64% quando comparado com placebo e em 38% em comparação com ácido acetilsalicílico6. No entanto, como a eficácia e segurança da varfarina dependem do nível de controlo do International normalized ratio (INR) – dificultado pela dieta alimentar e por interações medicamentosas – uma proporção significativa dos doentes elegíveis não são efetivamente medicados com varfarina, estimando‐se que em Portugal esta proporção seja de 62%4.

O dabigatrano é um inibidor direto reversível da trombina, aprovado na prevenção de AVC ou embolismo sistémico (ES) em doentes com FA com indicação para anticoagulação oral. No ensaio clínico RE‐LY, de comparação direta com varfarina em mais de 18000 doentes, demonstrou um benefício significativo na redução de acidente vascular cerebral (AVC) ou ES com a dose de 150mg duas vezes por dia (bid) (risco relativo [RR]=0,66; intervalo de confiança a 95% [IC95%]=[0,53; 0,82]; p <0,001 para superioridade), verificando‐se que a dose de 110mg bid foi não inferior na prevenção de AVC e ES comparativamente à dose ajustada de varfarina, com uma redução na incidência de hemorragias em ambos os braços de tratamento7,8. A análise dos resultados levou a que a European Medicines Agency (EMA) recomendasse a utilização de 150mg bid para indivíduos menores de 80 anos, sem risco hemorrágico elevado e não medicados com verpamil e de 110mg bid para os restantes9. A reanálise dos resultados do RE‐LY de acordo com esta repartição etária permitiu concluir que o RR de AVCI com dabigatrano é de 0,77 para os menores de 80 e de 0,82 para os restantes. Relativamente ao ES, os riscos relativos obtidos foram de 0,66 e 0,51, respetivamente. Demonstrou‐se ainda que o dabigatrano permite uma diminuição das hemorragias intracranianas superior a 50% em qualquer dos grupos etários (com RR de 0,48 para menores de 80 e de 0,29 para maiores de 80). Pelo contrário, verificou‐se um acréscimo de hemorragias extracranianas na faixa etária mais idosa (RR de 1,44). Com base nestes resultados clínicos as recomendações publicadas em 2012 pela Sociedade Europeia de Cardiologia recomendam o tratamento com dabigatrano em doentes com FA com risco moderado a elevado de ocorrência de um evento10.

O rivaroxabano é um inibidor direto do factor Xa, igualmente aprovado na prevenção de AVCI ou ES em doentes com FA com indicação para anticoagulação oral. O estudo ROCKET AF, com cerca de 14000 doentes, permitiu concluir que o rivaroxabano 20mg qd é não inferior à varfarina na prevenção de AVC e ES (hazard ratio [HR]=0,88; IC95%=[0,75; 1,03]; p <0,001 para não inferioridade; p=0,12 para superioridade). O rivaroxabano permitiu também uma diminuição de hemorragias intracranianas (HR=0,67), mas ficou associado a um aumento de hemorragias major (HR=1,04)11.

Em estudos anteriores foi estimada o custo‐efetividade do dabigatrano12 e do rivaroxabano13versus as alternativas anteriormente disponíveis (varfarina, ácido acetilsalicílico e não tratamento). No entanto, é importante comparar num único estudo os benefícios clínicos e os custos económicos associados a cada um dos medicamentos na prática clínica portuguesa. Tal permitirá auxiliar os prestadores de cuidados de saúde no processo de escolha entre os dois novos anticoagulantes orais mais utilizados em Portugal14.

A comparação direta dos estudos RE‐LY e ROCKET AF é desafiante devido às diferenças das populações, ao desenho e à análise primária dos ensaios. O ROCKET AF incluiu doentes com risco mais elevado de AVCI, diferença manifestada pelo índice de CHADS2 médio (2,1 no RE‐LY versus 3,5 no ROCKET AF). Adicionalmente os doentes em varfarina no RELY obtiveram um melhor período dentro do intervalo terapêutico (time to therapeutic range – TTR) do que os do ROCKET AF (64,4% no RE‐LY versus 55,2% no ROCKET AF).

MétodosDescrição do modelo

O modelo de Markov utilizado neste estudo permite simular a ocorrência dos eventos clínicos mais relevantes no âmbito da FA: morte, AVC isquémico, acidente isquémico transitório (AIT), embolia sistémica, enfarte agudo do miocárdio (EAM), hemorragia intracraniana (incluindo AVC hemorrágico), hemorragia extracraniana e hemorragia minor. Tal simulação é realizada assumindo que em cada ciclo trimestral pode ocorrer apenas um evento (com exceção das hemorragias minor, que podem ocorrer no mesmo período que outro evento).

Assume‐se que os eventos cerebrais (hemorragia intracraniana e AVC isquémico) podem provocar perda de independência, conduzindo a dependência moderada ou completa. As hemorragias intracranianas conduzem ainda à interrupção definitiva do tratamento. Por outro lado, o tratamento pode ser descontinuado temporariamente devido à ocorrência de hemorragias extracranianas ou por outras razões não especificadas. Para qualquer das alternativas, assume‐se que a descontinuação conduz à implementação de terapêutica preventiva com ácido acetilsalicílico.

Dado que simula a evolução da coorte até à morte, o modelo permite estimar os custos, os anos de vida e os anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) associados às alternativas em comparação – dabigatrano e rivaroxabano. Assim, torna‐se possível calcular o custo incremental por cada AVAQ e por cada ano de vida ganho.

Refira‐se ainda que este modelo – apresentado na Figura 1 – foi inicialmente desenvolvido pela UBC para a comparação de dabigatrano, varfarina, ácido acetilsalicílico e não tratamento, sendo a publicação original referente ao contexto canadiano15 e existindo já adaptações para outros países, como por exemplo Reino Unido16 e Portugal12.

Figura 1.

Modelo de Markov.

(0.27MB).
Dados clínicos

Os dados clínicos utilizados nesta análise são baseados na combinação dos resultados dos ensaios RE‐LY e ROCKET AF, em que a utilização de varfarina com dose ajustada a um INR alvo entre 2,0‐3,0 foi comparada com o uso de dabigatrano (110mg bid ou 150mg bid) e rivaroxabano (20mg qd), respetivamente.

A existência de um comparador comum nos dois ensaios clínicos referidos permite recorrer a métodos de comparação indireta de tratamentos de forma a confrontar os resultados obtidos com dabigatrano e com rivaroxabano. A utilidade deste tipo de comparações aliada à necessidade de implementação de boas práticas metodológicas originou a implementação de uma Task Force da ISPOR (International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research) cujas conclusões se encontram publicadas17,18. Habitualmente, a realização de comparações indiretas requer que os resultados dos ensaios clínicos sejam ajustados de forma a expurgar diferenças nas características das coortes que possam influenciar o prognóstico dos doentes, designadamente a taxa de incidência de eventos. No caso em análise, é ainda necessário considerar o sucesso da manutenção do INR dentro do alvo terapêutico, dado este ser um fator fundamental para a eficácia e segurança da terapêutica com varfarina.

Assim, foi realizada uma comparação indireta19 em que as taxas de incidência dos diversos eventos refletem as características da população incluída no ROCKET AF, com maior risco tromboembólico que a incluída no RE‐LY (índice CHADS2: 3,5 no ROCKET AF e 2,1 no RE‐LY).

Relativamente ao controlo do INR, os resultados obtidos no RE‐LY foram superiores, tendo sido obtido um TTR médio de 64,4% em comparação com 55,2% no ROCKET AF. No entanto, como as diferenças demográficas entre as coortes também influenciam a capacidade de manutenção do INR dentro do intervalo terapêutico, foi utilizado na implementação da comparação indireta um estudo da Food and Drug Administration em que se conclui que o TTR que teria sido obtido no ROCKET AF se tivesse sido incluída uma população similar à do RE‐LY seria de 57,7%20.

As conclusões desta comparação indireta encontram‐se descritas na Tabela 1. Mostra‐se que, em comparação com dabigatrano, o rivaroxabano está associado a um aumento do risco de AVCI em 40%, de hemorragias intracranianas em 166% e de hemorragias extracranianas em 26%. No entanto, relativamente a EAM e a embolias sistémicas, o risco é diminuído em 35 e 50%, respetivamente.a

Tabela 1.

Taxas de ocorrência por 100 pessoas‐ano a tomar dabigatrano e riscos relativos de rivaroxabano e ácido acetilsalicílico

      Dabigatrano  RR versus dabigatrano
        Rivaroxabano  AAS 
AVC isquémico  Índice CHADS2  0,59  1,402,13a
    0,82 
    4/5  1,30 
    1,77 
Embolia sistémica      0,09  0,50  2,91 
AIT      0,72  1,00  1,81 
EAM      1,38  0,65a  1,12 
Hemorragia intracraniana      0,17  2,66a  0,97 
Hemorragia extracraniana      2,19  1,26a  1,06 
Hemorragias minor      10,37  1,00  0,69 
a

Riscos relativos estatisticamente significativos a 95%.

AAS: ácido acetilsalicílico; AIT: acidente isquémico transitório; AVC: acidente vascular cerebral; EAM: enfarte agudo do miocárdio; RR: risco relativo.

Ponderadores de qualidade de vida

A diminuição de eventos proporcionada pelas intervenções terapêuticas em análise permite aumentar a sobrevida dos doentes mas também melhorar a sua qualidade de vida. De facto, por exemplo, a ocorrência de um AVCI tem impacto quer no prognóstico futuro de um indivíduo quer na sua qualidade de vida imediata.

Assim, é importante incluir num estudo de avaliação económica ponderadores de qualidade de vida que permitam estimar os AVAQ. Nesta avaliação, foram utilizados os resultados de uma meta‐análise21 de 20 estudos que mediram a qualidade de vida após a ocorrência de AVCI (permitindo estabelecer ponderadores para cada nível de dependência) e de um estudo que permitiu avaliar o impacto da ocorrência dos restantes eventos22. Os ponderadores utilizados encontram‐se apresentados na Tabela 2.

Tabela 2.

Qualidade de vida

Ponderador de qualidade de vida por nível de dependência
Independente sem história de AVCI  0,81 
Independente  0,65 
Dependente  0,46 
Totalmente dependente  0,30 
Diminuição de qualidade de vida associada a cada evento
AVCI  0,139 
Embolia sistémica  0,120 
AIT  0,103 
Hemorragia intracraniana  0,181 
Hemorragia extracraniana  0,181 
Hemorragia minor  0,004 
EAM  0,125 

AIT: acidente isquémico transitório; AVCI: acidente vascular cerebral isquémico; EAM: enfarte agudo do miocárdio.

Dados económicos

Os dados económicos utilizados correspondem aos anteriormente apresentados no estudo custo‐efetividade de comparação de dabigatrano com varfarina, ácido acetilsalicílico e não tratamento12. Nesse estudo, os autores estimaram o consumo de recursos no tratamento e seguimento de eventos em doentes com FA não valvular recorrendo a um painel presencial de peritos com seis especialistas com experiência clínica no seguimento desta população.

Os custos de seguimento dos doentes e de tratamento dos eventos agudos resultaram da combinação dos recursos identificados pelo painel com os respetivos custos unitários atuais, líquidos de imposto sobre o valor acrescentado (IVA) (ver Tabela 3). Já os custos diários das terapêuticas em comparação, também líquidos de IVAb, são os que se encontram em vigor: 2,36€ para dabigatrano 110mg bid; 2,46€ para dabigatrano 150mg bid; e 2,47€ para rivaroxabano 20mg qd.

Tabela 3.

Dados económicos (€)

Custo diário das terapêuticas
Dabigatrano 150mg bid  2,46 
Dabigatrano 110mg bid  2,36 
Rivaroxabano 20mg qd  2,47 
Ácido acetilsalicílico 150mg  0,09 
Custo por evento (fase aguda)
AVC isquémico ou hemorrágico  4094,47 
Embolia sistémica  1522,15 
Acidente isquémico transitório  3183,60 
Hemorragia intracraniana  5158,85 
Hemorragia extracraniana fatal  1764,71 
Hemorragia extracraniana  1445,40 
EAM fatal  3153,49 
EAM  3077,06 
Custo trimestral de seguimento
Sem evento  96,93 
Independente  121,48 
Moderadamente dependente  152,02 
Dependente  2879,99 
Custo trimestral de reabilitação após AVCI, AVCH ou HI
Independente
Primeiro ano  82,50 
Moderadamente dependente
Primeiro trimestre  2515,06 
Resto do primeiro ano  1333,00 
Anos seguintes  283,50 
Dependente
Primeiro trimestre  2337,94 
Resto do primeiro ano  1155,88 

AVC: acidente vascular cerebral; AVCH: acidente vascular cerebral hemorrágico; AVCI: acidente vascular cerebral isquémico; bid: duas vezes por dia; EAM: enfarte agudo do miocárdio; HI: hemorragia intracraniana; qd:uma vez por dia.

Deve ser ainda referido que a valorização dos recursos consumidos reflete a perspetiva da sociedade, o que implica considerar a totalidade dos custos independentemente de serem suportados pelo Estado ou pelos doentes.

ResultadosCenário principal

O resultado mais relevante do modelo é a demonstração de que a utilização de dabigatrano na prevenção de eventos tromboembólicos em doentes com FA permite obter melhores resultados clínicos do que a utilização de rivaroxabano na mesma indicação. De facto, o modelo prevê que os doentes medicados com dabigatrano sofrerão menos AVC isquémicos (0,27 versus 0,31), menos eventos cerebrais hemorrágicos (0,03 versus 0,06), menos hemorragias extracranianas (0,24 versus 0,28), embora mais EAM (0,17 versus 0,13) e embolias sistémicas (0,024 versus 0,021).

Como discutido anteriormente, a ocorrência de eventos tem impacto quer no prognóstico quer na qualidade de vida dos doentes, pelo que a sua diminuição permite que os doentes medicados com dabigatrano tenham uma sobrevida superior (8,41 versus 8,26 anos) e que usufruam de mais AVAQ (5,87 versus 5,74).

Em termos económicos, a utilização de dabigatrano também apresenta vantagens. Estas são decorrentes do facto de a menor ocorrência de eventos permitir um menor consumo de recursos no seguimento dos doentes e no tratamento de episódios agudos (ver Tabela 4). No entanto, e apesar de ter um custo diário de tratamento inferior, a maior esperança de vida conduz a um custo total de tratamento superior. De facto, ao longo da vida, o uso preventivo de dabigatrano permite poupar 367€ por doente, resultantes de um aumento do custo de tratamento em 150€ e de uma diminuição de 518€ no custo com eventos e respetivo acompanhamento. Assim, sendo mais efetiva e mais barata, a opção pela utilização de dabigatrano é dominante. Os resultados detalhados são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4.

Resultados do cenário principal

  Dabigatrano  Rivaroxabano  Diferença 
Anos de vida  8,41  8,26  0,14 
AVAQ  5,87  5,74  0,13 
Custos totais (€)  11856  12223  –367 
Comparadores (€)  5292  5142  150 
Eventos (€)  2037  2285  –249 
Acompanhamento (€)  4527  4796  –269 

AVAQ: anos de vida ajustados pela qualidade.

Análise de sensibilidade

Como em todas as avaliações económicas, os resultados apresentados no cenário principal são condicionados pelas hipóteses assumidas. Assim, é essencial realizar uma análise de sensibilidade que permita avaliar a dependência do resultado relativamente a essas mesmas hipóteses.

Relativamente a alguns parâmetros, como as probabilidades de ocorrência de eventos, cuja incerteza pode ser caracterizada por uma distribuição estatística, é possível recorrer a uma análise de sensibilidade probabilística avaliando simultaneamente o impacto de diferentes ocorrências de cada parâmetro. Além de permitir analisar a incerteza de forma simultânea, este método possibilita calcular a percentagem de simulações em que o rácio custo‐efetividade é inferior à disponibilidade a pagar estabelecida.

Porém, existem outros parâmetros como a taxa de atualização e o horizonte temporal, sobre os quais é habitual realizar uma análise de sensibilidade univariada que permita avaliar o impacto de se assumirem valores alternativos. Tal deriva do facto de serem parâmetros cuja incerteza não é passível de ser representada por uma distribuição estatística. Refira‐se que, no cenário principal, se optou por seguir as orientações metodológicas portuguesas23 utilizando uma taxa de atualização de 5% e um horizonte temporal que permita simular a evolução dos doentes até à morte.

Quanto aos custos, não existindo razão teórica que impeça que a incerteza seja caracterizada através de uma distribuição, o facto de terem sido obtidos através de um painel de peritos inibe este procedimento. Assim, optou‐se por também analisar o seu impacto no resultado recorrendo a uma análise de sensibilidade univariada.

Os resultados obtidos na análise de sensibilidade univariada encontram‐se descritos na Tabela 5, podendo constatar‐se que o dabigatrano é dominante em qualquer dos cenários. Na análise de sensibilidade probabilística, ilustrada pela Figura 2, repete‐se a conclusão: 99,8% das 1000 simulações resultam numa situação de dominância do dabigatrano.

Tabela 5.

Análise de sensibilidade univariada

  Cenário baseTaxa de atualizaçãoHorizonte temporalCustos
  3%  7%  10 anos  15 anos  +20%  –20% 
AV incrementais  0,14  0,18  0,12  0,07  0,11  0,14  0,14 
AVAQ incrementais  0,13  0,16  0,11  0,07  0,11  0,13  0,13 
Custo incremental  –367  –411  –330  –310  –372  –471  –264 

AV: anos de vida; AVAQ: anos de vida ajustados pela qualidade.

Figura 2.

Análise de sensibilidade probabilística.

(0.1MB).
Discussão

Dado que não existem ensaios de comparação direta realizados, a única forma de comparar a utilização de dabigatrano com rivaroxabano na população com FA não valvular é realizar uma comparação indireta que permita simular os efeitos clínicos dos dois medicamentos num contexto equivalente.

Naturalmente, este tipo de análises são sujeitas a maior incerteza, o que se reflete no número de riscos relativos apresentados na Tabela 1 que não são estatisticamente significativos a 95%. No entanto, a sua realização é imprescindível caso se pretenda que a escolha dos prestadores de cuidados de saúde entre as duas alternativas seja informada e baseada em dados científicos. De facto, a mera comparação dos riscos relativos obtidos no RE‐LY e no ROCKET AF omitiria as diferenças basais das coortes e, mais importante, o facto de o TTR dos doentes medicados com varfarina em cada ensaio ser substancialmente diferente (com consequente diminuição da eficácia e segurança da varfarina no ROCKET AF, originado riscos relativos da terapêutica com rivaroxabano melhores que os que seriam estimados se o TTR obtido neste ensaio clínico tivesse sido superior).

Por outro lado, o modelo utilizado já foi submetido a diversas autoridades que utilizam os resultados das avaliações económicas de medicamentos como input no seu processo de decisão de comparticipação, o que robustece os resultados agora obtidos. Realce‐se também que estes são consistentes com os obtidos na avaliação independente conduzida sob a égide da Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health24.

Os resultados deste estudo parecem ser contraditórios com os publicados nas avaliações económicas em que dabigatrano12 e rivaroxabano13 foram comparados com um comparador misto composto por varfarina, ácido acetilsalicílico e não tratamento. De facto, o custo por AVAQ obtido com rivaroxabano (6.697€) é inferior ao reportado para dabigatrano (8.409€). No entanto, tal deriva de diferenças substanciais nos custos de monitorização do INR. A utilização de valores iguais – assumindo os do estudo referente ao rivaroxabano – conduz a um custo por AVAQ de 5.108€ quando se compara dabigatrano com o comparador misto referido, obtendo‐se mesmo uma relação de dominância se a comparação for apenas com varfarina.

Finalmente, o facto de os custos decorrentes do AVCI serem menores em Portugal do que noutros países, designadamente aqueles para os quais já se encontram publicadas avaliações económicas similares15,16, mas também os incluídos no estudo elaborado pela European Heath Network25, conduz a que os resultados do dabigatrano sejam inferiores. Tal acontece por um dos benefícios mais marcados deste medicamento ser exatamente a prevenção do AVCI, que é o evento com maiores consequências clínicas e económicas.

Conclusões

Os resultados obtidos neste estudo de avaliação económica mostram que o dabigatrano é melhor do que o rivaroxabano na terapêutica preventiva de eventos tromboembólicos em doentes com FA não valvular. Tal acontece sobretudo devido a possibilitar uma menor incidência de AVCI e de hemorragias intracranianas e das consequentes sequelas de longo prazo.

Globalmente, os ganhos clínicos traduzem‐se numa maior esperança de vida (0,14 anos) e no usufruto de mais AVAQ (0,13 AVAQ). Em termos económicos, os resultados mostram que o dabigatrano também origina poupanças, o que o torna numa alternativa dominante, dado ser mais efetivo e mais barato. Adicionalmente, a análise de sensibilidade univariada mostra a robustez dos resultados obtidos, sendo o dabigatrano dominante em todos os cenários. Aliás, mesmo na análise de sensibilidade probabilística – que incorpora a incerteza associada à estimação dos riscos relativos – a relação de dominância mantém‐se em quase todas as simulações.

Assim, pode concluir‐se que o dabigatrano é uma opção melhor do que o rivaroxabano na prevenção de eventos tromboembólicos em doentes com FA não valvular na prática clínica portuguesa.

Responsabilidades éticasProteção de pessoas e animais

Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.

Confidencialidade dos dados

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

Direito à privacidade e consentimento escrito

Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.

Financiamento

O financiamento deste estudo foi assegurado pela Boehringer Ingelheim, Lda. e não foi condicional à obtenção de nenhum tipo específico de resultados.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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Relativamente aos acidentes isquémicos transitórios e às hemorragias minor, os dados clínicos disponíveis não permitiram estabelecer diferenças entre dabigatrano e rivaroxabano.

O valor do imposto sobre o valor acrescentado (IVA) não é incluído porque corresponde a uma mera transferência entre os agentes financiadores e o Estado, não constituindo um custo com cuidados de saúde.

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