As doenças cardiovasculares constituem a principal causa de morte em Portugal, tendo representado em 2007 32,3% de todos os óbitos (INE, 2008). De entre as mortes de causa cardiovascular, 44,9% são devidas a doença vascular cerebral e 23,1% a doença cardíaca isquémica, com destaque evidente para as síndromas coronárias agudas (SCA) (Alto Comissariado da Saúde, 2007).

A SCA representa uma manifestação potencialmente fatal da aterosclerose normalmente acelerada por trombose aguda, induzida por rutura ou erosão de uma placa aterosclerótica, com ou sem vasoconstrição concomitante, provocando uma redução súbita e crítica do fluxo sanguíneo. Esta rutura desencadeia uma cascata de reações resultando na formação de trombo coronário obstruindo total ou parcialmente o lúmen arterial1,2.

As SCA incluem um grupo de condições clínicas resultantes de doença aterotrombótica coronária em fase instável: enfarte agudo do miocárdio (EAM) com elevação do segmento ST (STEMI), enfarte agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST (NSTEMI) e angina instável (AI), cujo principal substrato fisiopatológico comum é a aterosclerose1,2.

Em Portugal, o Registo Nacional de Síndromes Coronárias Agudas (RNSCA) é a principal fonte de informação para a caracterização da patologia. Este registo criado em 2002 visa analisar as características clínicas, o tratamento e o prognóstico dos doentes portugueses com SCA. O RNSCA permite caracterizar a apresentação clínica, a abordagem terapêutica e o prognóstico de todo o espectro de SCA em Portugal e, ainda, avaliar a aplicação das recomendações clínicas para as SCA e monitorizar as variações temporais nas características clínicas, tratamento e prognóstico. Entre 2002‐2009 foram incluídos 22 482 doentes, com idade média de 66±13 anos, 70% do sexo masculino, assim distribuídos: 45,4% com EAM supra‐ST; 41,4% com EAM sem‐ST; 13,1% com angina instável3.

A ativação plaquetária desempenha um importante papel fisiopatológico nas SCA. A ativação plaquetária deve ser considerada não apenas no contexto de uma rutura aguda da placa, mas também como podendo contribuir para eventos aterotrombóticos subsequentes na circulação sistémica em doentes com inflamação da parede arterial. Existem três estratégias relacionadas e complementares que oferecem uma terapêutica antiplaquetária eficaz: inibição da ciclo‐oxigenase (COX)‐1 (ácido acetilsalicílico – AAS), inibição da agregação plaquetária mediada pela adenosina difosfato (ADP) com tienopiridinas (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel) e inibição da glicoproteína (GP) IIb/IIIa (tirofiban, eptifibatida, abciximab)4.

O ticagrelor pertence ao grupo farmacoterapêutico dos inibidores da agregação plaquetária excluindo heparina e é o primeiro antagonista do recetor P2Y12 oralmente ativo, reversível, de uma nova classe química, as CPTP5. Como as tienopiridinas, ticagrelor bloqueia o recetor plaquetário ADP P2Y12, de modo a inibir a ativação e agregação plaquetárias mediadas por ADP. Contudo, ao contrário das tienopiridinas, que são antagonistas irreversíveis, o ticagrelor liga‐se direta e reversivelmente ao recetor ADP P2Y12 e, de modo não competitivo, inibe a transdução do sinal.

O presente estudo avalia as relações de custo‐efetividade e custo‐utilidade de ticagrelor (dose de carga +90mg bid) face ao clopidogrel (dose de carga +75mg od), no tratamento de doentes com SCA.

As consequências foram medidas em anos de vida salvos e anos de vida ajustados pela qualidade (QALY). Os dados de eficácia foram retirados do ensaio clínico PLATO. Os eventos principais do modelo são as mortes por qualquer causa, enfarte do miocárdio e AVC não fatais.

As características mais importantes da população de base considerada no modelo, baseada nos doentes do ensaio PLATO, constam da Tabela 1.

Foi considerado um horizonte temporal coincidente com o tempo de vida dos doentes para permitir a avaliação a longo prazo do impacto da terapêutica nos resultados de saúde e nos custos associados.

A avaliação é realizada na perspetiva da sociedade, de acordo com as recomendações constantes das «orientações metodológicas para estudos de avaliação económica»6, onde custos e consequências para todas as partes envolvidas são tomados em conta, incluindo os custos indiretos.

Modelo adotado

O modelo do Brilique® utilizado na análise consistiu numa adaptação ao caso português de um modelo desenvolvido internacionalmente e que foi originalmente publicado no EHJ por Nikolic et al.8 Este modelo foi já objeto de várias publicações internacionais. É um modelo em duas partes: uma árvore de decisão cobrindo o período inicial de um ano, baseada nos dados do estudo PLATO e um modelo de Markov para a extrapolação dos resultados a longo‐prazo. A duração de cada ciclo no modelo de Markov é de um ano. Esta construção é semelhante aos modelos analíticos de decisão recentes na área das SCA9–11.

A Figura 1 mostra a estrutura do modelo: árvore de decisão e modelo de Markov.

Figura 1.

Estrutura do modelo. Adaptado de Nikolic et al.8

(0,28MB).

No primeiro ano os doentes são alocados aos diferentes nódulos da árvore de decisão, de acordo com as probabilidades estimadas de sofrerem cada evento. Estas vão diferir entre as duas estratégias de tratamento, de acordo com o efeito do tratamento observado no ensaio PLATO. Cada nódulo da árvore de decisão está associado a uma estimativa de consumo de cuidados de saúde e QALY.

Após o primeiro ano (árvore de decisão), assume‐se que o tratamento com ticagrelor ou clopidogrel terminou em ambos os ramos, sem repercussões diretas (efeitos de tratamento ou efeitos de recaída) para os tratamentos nos restantes ciclos de Markov.

Os ciclos de Markov têm uma duração anual. A cada estado de saúde está associada uma estimativa de qualidade de vida relacionada com a saúde na forma de QALY e outra de consumos de cuidados de saúde. A coorte de doentes progride através do modelo de Markov de acordo com as probabilidades de transição estimadas, a partir dos dados do ensaio clínico PLATO.

Em cada ano os doentes «Sem eventos» têm um risco de sofrer um enfarte do miocárdio não fatal ou um AVC não fatal (transições 1 e 2). Se ocorrer um evento não fatal, os doentes transitam para o nódulo «Enfarte do miocárdio não fatal» ou «AVC não fatal». Doentes no nódulo «Sem eventos» estão também sujeitos a um risco de morte todos os anos (transição 3). Se ocorrer um evento fatal, os doentes fazem a transição para o nódulo «Morte». Este é um nódulo de saúde «absorvente», no sentido em que transições posteriores não são permitidas após entrada neste estado.

Os nódulos «Enfarte do miocárdio não fatal» e «AVC não fatal» representam o prognóstico do primeiro ano em termos de sobrevivência, custos e qualidade de vida de doentes que sofram um evento não fatal. Nos nódulos de «Enfarte do miocárdio não fatal» e «AVC não fatal» os doentes enfrentam um risco de morte e de transitarem para o nódulo «Morte após evento» (transições 4 e 5). Os nódulos de «Enfarte do miocárdio não fatal» e «AVC não fatal» são nódulos «túnel», dado que os doentes só podem permanecer nestes nódulos por um ciclo. Doentes que ainda estejam vivos decorrido um ano fazem a transição para os nódulos «Pós‐enfarte do miocárdio» e «Pós‐AVC». Estes dois nódulos são semelhantes aos nódulos «Enfarte do miocárdio não fatal» e «AVC não fatal» e representam o prognóstico em termos de sobrevivência, custos e qualidade de vida dos doentes no segundo ano, e subsequentes, após um evento não fatal posterior à entrada no estudo PLATO.

Os nódulos «Pós‐enfarte do miocárdio» e «Pós‐AVC», além de estarem associados a custos e a QALY, estão associados a um risco de morte (transições 6 e 7).

Na calibração do modelo a curto prazo, as probabilidades baseiam‐se nos dados do estudo PLATO (Tabela 2). Foram obtidos quatro parâmetros de transição para calibrar os nódulos da árvore de decisão:

• 1.

  A probabilidade de um enfarte do miocárdio não fatal.

• 2.

  A probabilidade de um AVC não fatal.

• 3.

  A probabilidade de morte, por qualquer causa.

• 4.

  A probabilidade de não ter mais nenhum evento, definida como a diferença entre um e a soma das probabilidades de ocorrência dos outros três eventos.

No final do primeiro ano há diferenças na distribuição da população pelos diversos nódulos entre os doentes tratados com ticagrelor e os tratados com clopidogrel. Na modelização a longo prazo já não há doentes a serem tratados com ticagrelor, pelo que as probabilidades de transição são idênticas para os dois braços de tratamento. Assim, mesmo com probabilidades de transição idênticas, os efeitos a longo prazo diferem entre os braços de tratamento porque as transições se fazem a partir de diferentes pontos iniciais.

Os riscos de morte anuais no nódulo «Sem eventos» (transição 3) são estimados usando taxas de mortalidades padronizadas por idade, provenientes das tábuas de mortalidade portuguesas12. Deve ser tido em conta que doentes no nódulo «Sem eventos» têm estado livres de eventos durante pelo menos um ano desde o evento SCA inicial. A evidência sugere que doentes que sofreram um evento SCA têm um risco relativo superior de sofrerem um evento fatal no ano seguinte e que este decresce quanto mais tempo passa desde o evento SCA inicial13,14. Aplicou‐se um hazard ratio de 2 às taxas de mortalidade, por idade e género, para incorporar o risco de mortalidade acrescido associado às SCA. Assumiu‐se um desvio padrão de 0,10 para o logaritmo do hazard ratio para a análise probabilística de sensibilidade e que este ratio segue uma distribuição normal na escala logarítmica.

Para o nódulo «Enfarte do miocárdio não fatal» (transição 4), comparou‐se o risco de mortalidade observado no estudo PLATO ao risco nas tábuas de mortalidade, tendo‐se aplicado um risco acrescido de morte com um hazard ratio de 6. Assumiu‐se um desvio padrão do logaritmo do hazard ratio de 0,3 para a análise probabilística e uma distribuição normal na escala logarítmica.

Para o nódulo de «AVC não‐fatal» (transição 5) foram usados dois estudos internacionais que forneceram o risco relativo de morte para o primeiro ano após o AVC comparado com pessoas de idade e sexo similar na população geral15–17. O estudo de Dennis et al.16, com um risco de 7,43, foi considerado o mais robusto já que tinha o período de follow‐up mais longo e o maior número de doentes. Dado existirem numericamente mais ACS na população tratada com Brilique®, decidiu‐se usar o valor de 7,43 para manter a análise conservadora no que diz respeito à estratégia Brilique®. Foi assumido na escala logarítmica um desvio padrão de 0,35.

No que concerne à transição de «pós‐enfarte do miocárdio» para «Morte» (transição 6), assume‐se que, já que um doente no nódulo de saúde «Pós‐enfarte do miocárdio» tem já um enfarte recorrente, este doente tem um risco de mortalidade superior a um doente no nódulo «Sem eventos». Um doente no nódulo «Pós‐enfarte do miocárdio» já sobreviveu um ano após o seu evento recorrente e apresenta um risco de mortalidade inferior ao dos doentes no nódulo «Enfarte do miocárdio não fatal». Parece provável então que o risco de mortalidade para doentes no nódulo «Pós‐enfarte do miocárdio» esteja entre o de mortalidade no nódulo «Sem eventos» e no nódulo «Enfarte do miocárdio não fatal». Assim, foi aplicada na análise um hazard ratio de 3, para garantir consistência lógica dos valores dos parâmetros do modelo. Assumiu‐se um desvio padrão de 0,15 na escala logarítmica para uso na análise de sensibilidade probabilística.

Para o nódulo «Pós‐AVC» (transição 7), os estudos identificados mostram um elevado nível de consistência quanto ao risco relativo de morte no segundo, e anos subsequentes, após o primeiro AVC18. Selecionou‐se o valor de 2,07 de Dennis et al.16 (1993) como o risco relativo de morte no primeiro ano, para o segundo ano e anos subsequentes o risco relativo é a média dos restantes anos de seguimento o que foi consistente do 2.° ano em diante. Assumiu‐se na análise probabilística uma distribuição normal com desvio padrão de 0,10 na escala logarítmica.

Os parâmetros de transição do modelo de Markov, no cenário base, estão sumariados na Tabela 3.

As estimativas de utilidade usadas em cada nódulo da árvore de decisão baseiam‐se nos resultados da aplicação do EQ‐5D12, no estudo PLATO.

Os QALY médios para cada nódulo na árvore de decisão foram estimados usando regressões OLS, com os nódulos e grupos de tratamento introduzidos como variáveis dummy. As equações incluem nas variáveis explicativas a idade e o género, de forma a possibilitar a estimativa de QALY para diferentes idades e para homens e mulheres separadamente.

Os QALY médios estimados, por nódulo na árvore de decisão e por grupo de tratamento, são apresentados na Tabela 4.

Para o nódulo «Sem eventos», foi usada a estimativa de QALY para doentes sem eventos do ensaio clínico PLATO. Foi utilizada para este parâmetro a estimativa média para o ticagrelor e para o clopidogrel (0,875) para doentes com menos de 70 anos. Quando o modelo é analisado para homens e mulheres separadamente a estimativa dos QALY utilizada para os homens é cerca de 0,05 superior à das mulheres e varia com a idade de início da coorte. À medida que os doentes envelhecem no modelo é aplicado um decremento devido à idade.

As estimativas de QALY para o modelo de Markov estão sumarizadas na Tabela 5.

Os resultados mostraram ser robustos numa variedade de análises unidimensionais e num conjunto de cenários alternativos. Nalguns casos, quando se alteram as fontes das estimativas de custos dos eventos (p. ex.: considerando nulos os custos indiretos), os valores dos rácios incrementais são mais altos, mas apenas ligeiramente, já que os rácios aumentam apenas 2,4%. Quando se reduz o horizonte de análise os resultados mostram rácios incrementais superiores com uma duplicação do valor do cenário base. Nestes casos ocorre uma modificação percentualmente significativa dos ICER/ICUR, mas mesmo nos piores cenários continuamos a ter indicadores de custo‐efetividade/custo‐utilidade abaixo dos 20 000€ por QALY (Tabela 9).

Todos os resultados apurados para a avaliação económica resultante da comparação entre o ticagrelor e o clopidogrel na prevenção secundária após eventos vasculares mostram que o ticagrelor tem excelentes níveis de custo efetividade, gerando ganhos de saúde a custos muito abaixo dos limiares aceitáveis para a disposição a pagar do SNS.

Os resultados mostraram ser robustos numa variedade de análises unidimensionais e num conjunto de cenários alternativos.

A Astrazeneca financiou a adaptação deste estudo para Portugal. Não existiu por parte da entidade financiadora qualquer influência sobre os autores do estudo que condicionasse a obtenção de resultados.

Os autores declaram não haver conflito de interesses.